Ассирийцы могли бы уничтожить Вавилонию, но не решались на это. Их держава выросла из города-государства на периферии Вавилонии, и в последней они привыкли видеть свою культурную метрополию; они стремились всеми способами добиться от Вавилона признания, а не уничтожать его. За сто лет ассирийцы перепробовали все мыслимые способы обращения с Вавилонией — от номинально равноправной личной унии (VIII в. до н. э.) до попытки полной аннексии (при Синаххерибе), но так и не решили этой задачи, что в конце концов стало одним из главных причин гибели Ассирии.

Потомки Саргона, Саргониды, правили Ассирией вплоть до ее гибели. Его сын Синаххериб (704–681 гг. до н. э.), свирепый царь-солдат, настолько негативно относился к Вавилонии, что, унаследовав от Саргона ее престол, не захотел пройти в ненавистном городе обряд коронации, а потом подчеркнуто избегал вавилонского трона. Практически все свое правление Синаххериб потратил на возвращение земель, утраченных при его воцарении. С гибелью Саргона в горах Тавра, на рубеже Юго-Восточной Малой Азии, почти вся она немедленно отложилась от Ассирии (кроме прибрежных областей, известных позднее как географическая Киликия). Одновременно отпали Вавилония (при поддержке Элама; почти немедленно в ней снова воцарился Мардукапалиддин II) и некоторые области Леванта — Финикия, Филистия и Иудея (при поддержке Египта). Синаххериб смирился с утратой Юго-Восточной Анатолии и сосредоточился на западном и южном фронтах.

В 703 г. до н. э. Синаххериб двинулся на Вавилонию, разбил Мардукапалиддина при Кише, опустошил всю страну (особенно халдейские княжества) и посадил на вавилонский престол ассирийского чиновника, восстановив режим личной вавилоно-ассирийской унии, но принизив ранг Вавилонии в ее рамках. В 701 г. до н. э. Синаххериб выступил в Палестину; разбив египетское войско при Альтакку, он занял всю территорию Иудеи и осадил ее столицу Иерусалим. Мятежный царь Финикии бежал за море, хотя его столица Тир продолжала сопротивляться ассирийцам; Синаххериб занял остальную территорию Финикии и раздробил ее на отдельные города-государства (сам Тир признал ассирийскую власть лишь около 696 г. до н. э.).

Осада почти неприступного Иерусалима завершилась компромиссом: осаждающих постигла какая-то эпидемия, и Синаххериб предпочел уйти, добившись от царя Иудеи признания ассирийского владычества, выплаты колоссальной дани и выдачи заложников.

В Вавилонию тем временем вновь вторгся Мардукапалиддин, поддерживавший дружественные контакты не только с Эламом, но и Египтом. В 700 г. до н. э. Синаххериб снова разбил халдейское войско и возвел на вавилонский трон своего старшего сына. Мардукапалиддину пришлось бежать вновь; на этот раз он укрылся на одном из островков Персидского залива, принадлежавших Эламу. Для его преследования «за морем» Синаххериб выстроил на двух специально сооруженных верфях (одна на Евфрате, где использовали лес из Ливана, другая на Тигре — для леса с севера) две эскадры; строительство вели мобилизованные Синаххерибом финикийские, прежде всего сидонские, мастера. Эти эскадры спустились вниз по рекам и совершили карательную экспедицию на эламские острова и берег Персидского залива. Мардукапалиддин к приходу ассирийского царя уже умер, так что тот опустошил прилежащие области Южного Элама.

Тем не менее в 693 г. до н. э. Вавилония вновь восстала против Ассирии при эламской поддержке. Ожесточенная война привела в 691 г. к грандиозной битве при Халуле на Тигре, к северу от Вавилона. Синаххериб в своей надписи объявил себя победителем, а для врагов не пожалел самой площадной солдатской брани, однако в Вавилонии эту битву тоже считали своей победой. В действительности ее результат был ничейным. Однако в 689 г. до н. э., воспользовавшись смутами в Эламе, Синаххериб вновь двинулся на Вавилон и взял город штурмом. На этот раз он решился раз и навсегда ликвидировать «вавилонский вопрос» вместе с самим Вавилоном.

Собрав всех уцелевших жителей и статуи их богов, он отправил их в Ассирию, а сам разрушил город до основания, сбросил руины в Евфрат и затопил место, где стоял Вавилон, водой реки по специально проложенному каналу. Официально Синаххериб объявил, что сами великие боги Вавилона прогневались на него за грехи его обитателей и решили его покинуть. Вавилония была обращена в ассирийские провинции. Последние годы Синаххериб провел в Ниневии, превращенной им в его новую административную столицу. Ниневию сохраняли в качестве своего престольного города и последующие цари Ассирии, вплоть до конца ее истории.

По-видимому, уничтожение Вавилона ужаснуло значительную часть самой ассирийской знати, прежде всего верхушку автономных коренных городов, включая Ашшур и его жречество. Ради примирения с ними Синаххериб назначил своим наследником младшего сына (от вавилонской жены!), Ашшурахиддину, близкого к этим кругам. Однако в конце концов Синаххериб был убит в храме своими же старшими сыновьями, пав мертвым между статуями собственных богов-защитников (681 г. до н. э.).

Преемник Синаххериба Ашшурахиддина (Асархаддон) (680–669 гг. до н. э.) прослыл у современных ученых человеком суеверным и трусоватым. Такое впечатление сложилось из-за его приниженных и исполненных страха обращений к богам за оракулами, однако впечатление это обманчиво. Асархаддон оказался правителем решительным и амбициозным, он не ограничивался удержанием достигнутого, а отвечал на вызовы своего времени смелыми новаторскими шагами.

Асархаддон стремительно утвердил за собой власть, совершив поход на Ниневию (его старшие братья, убийцы Синаххериба, бежали от него на Армянское нагорье). При нем Ассирия столкнулась с резким ростом угрозы со стороны кочевых ираноязычных племен: около 680 г. до н. э. скифы, когда-то вытеснившие киммерийцев из Предкавказья в Переднюю Азию, сами перевалили Кавказский хребет и обрушились лавиной на горные страны, окаймлявшие Ассирию с севера, прежде всего на Восточное Закавказье и Северо-Западный Иран, где даже возникло особое Скифское царство, угрожавшее урартам, ассирийцам и мидянам. Под напором скифов киммерийцы отступили еще дальше на юго-запад, попав в бассейн Галиса, и отсюда совершали набеги на сопредельные области Анатолии, в том числе на ассирийские владения в Киликии.

В 679 г. до н. э. Асархаддон отразил нашествие киммерийцев на этой границе, а в 679–678 гг. до н. э. восстановил Вавилон и Вавилонию как особое царство, находящееся в унии с Ассирией, и сам занял вавилонский престол. Уцелевшие жители Вавилонии возвратились на родину. Привилегии ассирийских и вавилонских городов были также восстановлены и расширены, а подати в пользу храмов увеличены.

Все это было резким отказом от курса Синаххериба в вавилонском вопросе, хотя официально, разумеется, Асархаддон не осудил своего отца, а объявил, что бог Мардук, недавно разгневавшийся на Вавилон и пожелавший его покинуть, теперь вернул ему свою милость, пожелал возвратиться туда и поручил Асархаддону его возвратить. Царь не только восстановил храм Мардука в Вавилоне, но и пристроил к нему новый знаменитый зиккурат, вошедший в позднейшие легенды под именем «Вавилонской башни».

В 675 г. до н. э. Асархаддон совершил дальний восточный поход, расширив границы Ассирии вплоть до соляной пустыни Дешт-и-Кевир, но тут же столкнулся на этом направлении с тяжелейшим кризисом: скифы напали на ассирийские владения в Северо-Западном Иране. Вся система ассирийской власти здесь рухнула: при поддержке скифов мидяне, местные ираноязычные племена, покоренные Тиглатпаласаром III, отложились от Ассирии под предводительством некоего Хшатриты (сына западноиранского князька Дейока, когда-то смещенного и сосланного Саргоном II) и создали собственное Мидийское царство, где Хшатрита стал царем (673–672 гг. до н. э.). В 672 г. до н. э. Асархаддон справился с этим кризисом, переманив скифов на свою сторону и отдав свою дочь в жены их предводителю Партатуа (в такой форме его имя отражено в ассирийских источниках; у греческих историков — Прототий). Ассиро-скифский союз стал отныне главным фактором в охране северных ассирийских границ, но Мидия так и осталась независимой.