Соединенные Штаты вели активные переговоры с Испанией по поводу Флорид ещё до войны 1812 года; их приобретение было одним из главных приоритетов администрации Монро. В то время Испания была втянута в гигантскую и затяжную борьбу за сохранение своей империи в далёком Новом Свете. В 1809–10 годах вспыхнула революция, охватившая большую часть Латинской Америки. Адамс знал, что именно поэтому правительство Фердинанда VII не могло выделить войска для службы во Флориде — ни для контроля над семинолами, ни для сопротивления Соединенным Штатам. Администрация не хотела ввязываться в эту латиноамериканскую войну, хотя и не препятствовала некоторым своим гражданам снаряжать каперы для помощи революционерам и нападения на испанские суда (как испанское правительство не препятствовало семинолам совершать набеги через границу). Адамс не был столь благосклонен к революционерам, как Клей; тем не менее, он считал, что его страна должна извлечь прямую выгоду из движений за независимость в Латинской Америке, воспользовавшись созданной ими возможностью помочь расчленить империю конкистадоров.[256]

Вторжение Джексона во Флориду временно помешало переговорам Адамса, поскольку испанский министр Онис в знак протеста уехал из Вашингтона и возобновил прямые контакты с Адамсом только в октябре 1818 года, после восстановления испанского правления в Пенсаколе и Сент-Марксе. Тем временем, однако, Адамс общался с Онисом через французское представительство. Однако урок вторжения Джексона не остался без внимания властей в Мадриде, которые проинструктировали Ониса, что пытаться удержать Флориду безнадежно, и он должен заключить за неё самую выгодную сделку. Переговоры лихорадочно продолжались всю осень и зиму.[257]

Амбиции Адамса не ограничивались Флоридой. Испания никогда не признавала законность Луизианской сделки, поскольку, уступая Луизиану Франции в 1800 году, испанцы оговорили, что провинция не может быть передана какой-либо третьей державе без их предварительного согласия. Помимо решения этой давней проблемы, Адамс хотел заключить договор, который установил бы границы между Соединенными Штатами и Новой Испанией (Мексикой) на всем протяжении Тихого океана таким образом, чтобы укрепить американские притязания на Орегон. Адамс был очень заинтересован в транстихоокеанской торговле с Китаем и уже сыграл важную роль в возвращении Соединенным Штатам орегонского мехоторгового пункта Астория. Поэтому в критический момент переговоров Адамс расширил рамки обсуждений, включив в них определение границы между испанской Калифорнией и страной Орегон.[258]

22 февраля 1819 года, в день рождения Джорджа Вашингтона, Адамс осуществил свою мечту, подписав одно из самых значительных достижений американской дипломатии — Вашингтонский трансконтинентальный договор. По условиям договора Испания не только признавала ранее захваченные американцами куски Западной Флориды, но и уступала Соединенным Штатам все остальные Флориды. Луизианская покупка была признана, а её западная граница установлена по рекам Сабин, Ред и Арканзас, а затем на север до 42-й параллели широты. Адамс упорно настаивал на том, чтобы границей служили западные берега, а не центры этих рек, чтобы монополизировать их для американской торговли. 42-я параллель была определена как граница Альта Калифорнии. К северу от этой линии Испания отказывалась от всех своих претензий в пользу Соединенных Штатов. Вдобавок к соглашению о совместной оккупации Орегона, недавно заключенному с Великобританией, этот Трансконтинентальный договор стал ещё одним большим шагом на пути превращения Соединенных Штатов в державу двух океанов. (Карты, с которыми велись переговоры, были неточными, поэтому линии, нанесенные на них, выглядели не так, как на современной карте). «Почти в час ночи, — записал Адамс в своём монументальном дневнике, — я завершил день словами горячей благодарности Дарителю всех благ… Признание определенной линии границы Южного моря составляет великую эпоху в нашей истории».[259]

Конечно, Соединенные Штаты должны были от чего-то отказаться в обмен на эти огромные уступки со стороны Испании. Испанский переговорщик не был дураком; учитывая слабость своего положения, Онис заключил неплохую сделку для своего короля.[260] Прежде всего, правительство США согласилось выплатить претензии частных американских граждан к испанскому правительству, в основном возникшие в связи с событиями Наполеоновских войн, в пределах 5 миллионов долларов. Что ещё более важно, Соединенные Штаты отказались от претензий на то, что территория нынешнего восточного Техаса должна была быть включена в Луизианскую сделку. Вначале Адамс требовал провести границу по техасской реке Колорадо, но в ходе переговоров он постепенно отступил к реке Сабина. К такому компромиссу секретаря подтолкнул президент. Всегда чувствительный к внутренней политике Америки, Монро считал, что приобретение Флориды должно сопровождаться завоеваниями в стране Орегон, чтобы конгрессмены с севера не жаловались. Приверженный идеалу консенсуса, Монро не хотел подвергать администрацию обвинениям в секционном фаворитизме, отказываясь идти на уступки по Техасу в обмен на завоевания на Тихоокеанском Северо-Западе.[261]

После подписания договора обмену ратификационными грамотами предшествовали ещё два года антиклиматических разборок. Незадолго до подписания договора Фердинанд VII тайно передал большую часть земель Флориды нескольким придворным фаворитам, и договор обязывал Соединенные Штаты уважать права частной собственности. Если бы гранты были оставлены в силе, во Флориде осталось бы мало земли для белых поселенцев из Соединенных Штатов. Адамс был возмущен тем, что позволил перехитрить себя в этом маневре, и американцы настояли на аннулировании грантов. Тем временем несколько стран Южной Америки успешно боролись за независимость и ждали международного признания. Испанские власти поняли, что могут удержать Соединенные Штаты от такого признания, пригрозив не ратифицировать договор. К 1820 году администрация Монро стала тонко завуалированно угрожать оккупацией Флориды, а также Техаса, если договор не будет ратифицирован ещё долго. Горькую пилюлю подсластило заверение Адамса, что Соединенные Штаты, «вероятно, не станут поспешно признавать независимость южноамериканцев».[262] В конце концов, земельные гранты были отменены, а ратификационные грамоты обменены в феврале 1821 года, через два года после подписания договора.

Соединенные Штаты ждали шестнадцать месяцев, а затем, 19 июня 1822 года, официально приняли первого посланника от независимой Гран-Колумбии (в состав которой входили Колумбия, Панама, Эквадор и Венесуэла). Другие новые государства на юге были признаны вскоре после этого — за исключением чернокожего Гаити, независимого от Франции с 1804 года, которому пришлось ждать признания со стороны администрации Линкольна до 1862 года. Несмотря на задержку, Соединенные Штаты стали первой внешней державой, признавшей независимость бывших испанских колоний. Генри Клей, чьи речи в пользу признания были с радостью восприняты в Латинской Америке, мог чувствовать себя удовлетворенным.[263] Одной из самых ранних латиноамериканских стран, получивших признание, была Мексика, которая в качестве независимой страны унаследовала границу, согласованную между Соединенными Штатами и Испанией за короткое время до этого.