Колумб был принят королем и королевой в Барселоне, прожил шесть месяцев при дворе и получил титул Almirante del Mar Oceano — «Адмирал Океанского моря», под которым подразумевалась Атлантика к западу от Азорских островов. Его назначили губернатором Нового Света, или, как он сам себя называл, «вице-королем и генеральным губернатором островов и Терра Фирмы Азии и Индии».12 В то время как Иоанн II, по слухам, собирался снарядить флот для перехода через Атлантику, Фердинанд обратился к Александру VI с просьбой определить права Испании в «Океанском море». Испанский папа в серии булл (1493) выделил Испании все нехристианские земли к западу, а Португалии — к востоку от воображаемой линии, проведенной на север и юг в 270 милях к западу от Азорских островов и островов Зеленого Мыса. Португальцы отказались принять эту демаркационную линию, и война была неминуема, когда соперничающие правительства по Тордесильясскому договору (7 июня 1494 года) договорились, что линия должна проходить по меридиану долготы в 250 лигах к западу от островов Зеленого Мыса для открытий, сделанных до этой даты, но в 370 лигах к западу для более поздних открытий. (Восточный угол Бразилии лежит к востоку от этой второй линии.) Папские буллы назвали новую территорию «Индией»; ученые, такие как Пьетро Мартире д’Ангиера, приняли мнение Колумба о том, что он достиг Азии; это заблуждение сохранялось до тех пор, пока Магеллан не обогнул земной шар.

Надеясь на золото, Фердинанд и Изабелла предоставили Колумбу новый флот из семнадцати судов, на которых находилось 1200 моряков, животных, чтобы завести стада и отары в «Индиях», и пять церковников, чтобы усыпить бдительность испанцев и обратить «индейцев». Второе плавание отплыло из Севильи 25 сентября 1493 года. Через тридцать девять дней (против семидесяти дней в первом плавании) вахта увидела остров, который Колумб, поскольку день был воскресным, назвал Доминикой. Высадка там не производилась; адмирал учуял более крупную добычу. Он прошел через самую западную группу Малых Антильских островов и был настолько впечатлен их количеством, что назвал их Once Mil Virgenes — «Одиннадцать тысяч девственниц»; они до сих пор являются Виргинскими островами. Плывя дальше, он обнаружил Пуэрто-Рико; недолго пробыв там, он поспешил дальше, чтобы посмотреть, что случилось с испанским поселением, которое он оставил на Гаити десять месяцев назад. От него не осталось почти ни одного человека. Европейцы бродили по острову, грабя туземцев на золото и женщин; они устроили тропический рай, где на каждого мужчину приходилось по пять женщин; они ссорились и убивали друг друга, а почти все остальные были убиты возмущенными индейцами.

Флот плыл на восток вдоль побережья Гаити. 2 января 1494 года адмирал высадил людей и грузы, чтобы основать новое поселение, которое он назвал Изабелла. Проследив за строительством города и ремонтом кораблей, он отправился исследовать Кубу. Не сумев обогнуть ее, он пришел к выводу, что это материк Азии, возможно, Малайский полуостров. Он решил обогнуть ее и обогнуть земной шар, но его корабли не были для этого приспособлены. Он повернул обратно к Гаити (29 октября 1494 года), интересуясь, как поживает его новое поселение. Он был потрясен, обнаружив, что оно вело себя так же, как и его предшественник: соаньярцы насиловали местных женщин, крали местные склады с едой, похищали местных мальчиков, чтобы использовать их в качестве рабов, и что туземцы убили многих испанцев в отместку. Миссионеры не предпринимали особых попыток обратить индейцев в христианство. Один монах присоединился к группе недовольных, которые отплыли обратно в Испанию, чтобы предоставить государям неутешительный отчет о предполагаемых ресурсах Гаити. Сам Колумб стал работорговцем. Он отправил экспедиции, чтобы захватить 1500 туземцев; 400 из них он отдал поселенцам, а 500 отправил в Испанию. Двести из них погибли во время плавания; оставшиеся в живых были проданы в Севилье, но умерли через несколько лет, не сумев приспособиться к более холодному климату, а возможно, и к дикости цивилизации.

Оставив своему брату Бартоломе распоряжение перевести поселение Изабеллы на лучшее место в Санто-Доминго (ныне Сьюдад-Трухильо), Колумб отплыл в Испанию (10 марта 1496 года) и достиг Кадиса после несчастливого плавания, длившегося девяносто три дня. Он подарил своим государям индейцев и золотые самородки; это было немного, но это изменило сомнения, возникшие при дворе, относительно целесообразности вливания дополнительных средств в Атлантику. Адмиралу было неуютно на суше; соль моря была у него в крови; он просил по крайней мере восемь кораблей для еще одного испытания судьбы. Государи согласились, и в мае 1498 года Колумб снова отправился в плавание.

В этом третьем плавании корабль двинулся на юго-запад к десятому меридиану широты, а затем проследовал на запад. 31 июля команда увидела большой остров, который благочестивый командир назвал Тринидад; а 31 августа он увидел материк Южной Америки, возможно, за год до Веспуччи, а возможно, и через год после него. Исследовав залив Пария, он отправился на северо-запад и 31 августа достиг Санто-Доминго. Это третье поселение уцелело, но каждый четвертый из пятисот испанцев, которых он оставил там в 1496 году, был болен сифилисом, а поселенцы разделились на две враждебные группы, которые теперь находились на грани войны. Чтобы утихомирить недовольство, Колумб разрешил каждому человеку выделить большой участок земли и поработить проживающих на нем туземцев; это стало правилом в испанских поселениях. Измученный тяготами, разочарованиями, артритом и болезнью глаз, Колумб почти сломался под их натиском. Его разум периодически затуманивался, он становился раздражительным, капризным, диктаторским, скупым и безжалостным в своих наказаниях; так, по крайней мере, утверждали многие испанцы, которых раздражало правление итальянца. Он понимал, что проблемы управления поселением были чужды его образованию и темпераменту. В октябре 1499 года он отправил две каравеллы в Испанию с просьбой, чтобы Фердинанд и Изабелла назначили королевского комиссара для помощи в управлении островом.

Государи поверили ему на слово и назначили Франсиско де Бобадилью; но, не ограничившись просьбой адмирала, они предоставили своему комиссару всю полноту власти, даже над Колумбом. Бобадилья добрался до Санто-Доминго, пока Колумба не было, и выслушал множество жалоб на то, как Кристофоро и его братья Бартоломе и Диего управляли территорией, которая теперь называется Испаньолой. Когда Колумб вернулся, Бобадилья приказал бросить его в тюрьму с кандалами на руках и оковами на ногах. После дополнительного расследования комиссар отправил трех братьев в цепях в Испанию (1 октября 1500 года). Прибыв в Кадис, Колумб написал жалостливое письмо друзьям при дворе:

Прошло семнадцать лет с тех пор, как я поступил на службу к этим принцам с «Предприятием Индий». Они заставили меня пройти восемь из них в дискуссии, и в конце концов отвергли ее как шутку. Тем не менее я упорно продолжал…. Там я передал под их власть больше земель, чем в Африке и Европе, и более 1700 островов….. За семь лет я, по божественной воле, совершил это завоевание. В то время, когда я был вправе ожидать наград и отставки, меня бесцеремонно арестовали и отправили домой, нагрузив цепями….. Обвинение было выдвинуто по злому умыслу на основании обвинений, выдвинутых гражданскими лицами, которые подняли восстание и хотели завладеть землей……

Прошу ваши милости, с усердием верных христиан, к которым их высочества питают доверие, прочитать все мои бумаги и рассмотреть, как я, приехавший издалека, чтобы служить этим принцам…., теперь, на исходе дней моих, лишился чести и имущества без причины, в чем нет ни справедливости, ни милосердия.13

Фердинанд был занят разделом Неаполитанского королевства с Людовиком XII; прошло шесть недель, прежде чем он приказал освободить Колумба и его братьев и призвал их ко двору. Король и королева приняли их в Альгамбре, утешили и вернули им достаток, но не прежнюю власть в Новом Свете. По капитуляции или соглашению, которое они подписали в 1492 году, государи должны были оставить Колумбу всю полноту власти в открытых им землях, но они считали, что он больше не в состоянии ее осуществлять. Новым губернатором Индий они назначили дона Николаса де Овандо, однако позволили адмиралу получить все свои имущественные права в Санто-Доминго, а также все, что ему причиталось до сих пор от золотых копей и торговли. Колумб прожил остаток своей жизни богатым человеком.