В 1519 году чума поразила Цюрих и за полгода унесла треть населения. Цвингли оставался на своем посту, днем и ночью ухаживал за больными, сам заразился и был близок к смерти. Когда он выздоровел, он стал самой популярной фигурой в Цюрихе. Далекие сановники, такие как Пиркгеймер и Дюрер, посылали ему приветствия. В 1521 году он стал главным священником Гроссмюнстера. Теперь он был достаточно силен, чтобы открыто провозгласить Реформацию в Швейцарии.

Почти бессознательно, но как естественный результат своего необычного образования, он изменил характер пасторства в своей церкви. До него проповедь мало что значила; месса и причастие составляли почти всю службу; Цвингли сделал проповедь доминирующей над ритуалом. Он стал не только проповедником, но и учителем; по мере того как росла его уверенность в себе, он с еще большей силой вбивал себе в голову, что христианство должно быть возвращено к своей ранней простоте организации и богослужения. Его глубоко взволновали восстание и труды Лютера, а также трактат Гуса «О церкви». К 1520 году он публично выступал против монашества, чистилища и обращения к святым; кроме того, он утверждал, что уплата десятины в пользу церкви должна быть исключительно добровольной, как в Писании. Епископ умолял его отказаться от этих заявлений, но он упорствовал, и кантональный совет поддержал его, приказав всем священникам, находящимся под его юрисдикцией, проповедовать только то, что они находят в Библии. В 1521 году Цвингли убедил совет запретить вербовку швейцарских солдат французами; через год запрет был распространен на все иностранные державы; а когда кардинал Шиннер продолжил вербовать швейцарские войска для папы, Цвингли указал своим прихожанам, что кардинал недаром носит красную шапку, потому что «если бы ее смяли, вы бы увидели, как с ее складок капает кровь ваших ближайших родственников».8 Не найдя в Завете текста, предписывающего воздерживаться от мяса в Великий пост, он разрешил своим прихожанам игнорировать церковные правила постных постов. Епископ Констанц протестовал; Цвингли ответил ему в книге «Архетипы (начало и конец)», в которой предсказывал всеобщее восстание против Церкви и советовал прелатам подражать Цезарю, сложить свои одежды и умереть с изяществом и достоинством. Вместе с десятью другими священниками он обратился к епископу с просьбой положить конец клерикальной безнравственности, разрешив священнический брак (1522). В это время он держал Анну Рейнхард в качестве своей любовницы или тайной жены. В 1524 году он публично женился на ней, за год до свадьбы Лютера с Екатериной фон Бора.

Этому окончательному разрыву с Церковью предшествовали два диспута, которые напоминали Лейпцигские дебаты Лютера и Эка и отдаленно перекликались со схоластическими диспутами средневековых университетов. Будучи полудемократической республикой, Швейцария не была шокирована предложением Цвингли о том, что разногласия между его взглядами и взглядами его консервативных оппонентов должны быть открыто и беспристрастно рассмотрены. Большой Цюрихский собор, бесцеремонно взяв на себя богословскую юрисдикцию, предложил епископам прислать своих представителей. Они прибыли в полном составе, и в общей сложности около 600 человек собрались на захватывающее состязание в городской ратуше (25 января 1523 года).

Цвингли предложил защитить шестьдесят семь тезисов.

Иоганн Фабер, генеральный викарий Констанцской епархии, отказался обсуждать эти предложения в деталях, заявив, что они должны быть вынесены на рассмотрение больших университетов или общего церковного собора. Цвингли считал, что в этом нет необходимости; теперь, когда Новый Завет был доступен на просторечии, все могли иметь Слово Божье для решения этих вопросов; этого было достаточно. Собор согласился; он объявил Цвингли невиновным в ереси и велел всем цюрихским священнослужителям проповедовать только то, что они могут подтвердить Писанием. Здесь, как и в лютеранской Германии, государство взяло верх над церковью.

Большинство священников — их зарплата теперь гарантировалась государством — приняли постановление Собора. Многие из них женились, крестились в просторечии, пренебрегали мессой и отказались от почитания образов. Группа энтузиастов начала без разбора уничтожать картины и статуи в церквях Цюриха. Встревоженный распространением насилия, Цвингли организовал второй диспут (26 октября 1523 года), в котором приняли участие 550 мирян и 350 священнослужителей. Результатом стало распоряжение Совета о том, что комитет, в который входил Цвингли, должен подготовить брошюру с доктринальными наставлениями для народа, а тем временем прекратить всякое насилие. Цвингли быстро написал «Краткий христианский вводный курс», который был разослан всем священнослужителям кантона. Католическая иерархия выразила протест, и Сейм Конфедерации, собравшийся в Люцерне (26 января 1524 года), поддержал протест, одновременно пообещав провести церковную реформу. Совет проигнорировал протесты.

Цвингли более подробно сформулировал свою доктрину в двух латинских трактатах: De vera et falsa religione (1525) и Ratio fidei (1530). Он принял основное богословие Церкви — триединого Бога, грехопадение Адама и Евы, Воплощение, рождение от Девы Марии и Искупление; но «первородный грех» он трактовал не как пятно вины, унаследованное от наших «первых родителей», а как несоциальную склонность, заложенную в природе человека.10 Он был согласен с Лютером в том, что человек никогда не сможет заслужить спасение добрыми делами, но должен верить в искупительную силу жертвенной смерти Христа. Он был согласен с Лютером и Кальвином в вопросе предопределения: каждое событие, а значит, и вечная судьба каждого человека, были предвидены Богом и должны произойти так, как они были предвидены. Но Бог предназначил к проклятию только тех, кто отвергает предложенное им Евангелие. Все дети (христианских родителей), умершие в младенчестве, спасены, даже если они некрещеные, так как были слишком малы, чтобы грешить. Ад реален, а чистилище — «плод воображения…. прибыльного бизнеса для его авторов»; Писание ничего о нем не знает.11 Таинства — это не чудодейственные средства, а полезные символы божественной благодати. В ушной исповеди нет необходимости; ни один священник, а только Бог может простить грех; но часто бывает полезно рассказать священнику о своих духовных проблемах.12 Вечеря Господня — это не реальное вкушение Тела Христова, а символ единения души с Богом и человека с христианской общиной.

Цвингли сохранил Евхаристию как часть реформатского богослужения и совершал ее в хлебе и вине, но проводил ее только четыре раза в год. В этих редких случаях сохранялась большая часть Мессы, но прихожане и священник читали ее на швейцарском немецком языке. В остальное время месса была заменена проповедью; обращение ритуала к чувствам и воображению было подчинено обращению дискурса к разуму — опрометчивая игра с народным интеллектом и устойчивостью идей. Поскольку непогрешимая Библия теперь должна была заменить непогрешимую Церковь в качестве руководства для доктрины и поведения, немецкий перевод Нового Завета Лютера был адаптирован к швейцарскому немецкому диалекту, а группе ученых и богословов во главе со святым Лео Юдом было поручено подготовить немецкую версию всей Библии. Она была опубликована Кристианом Фрошауэром в Цюрихе в 1534 году, за четыре года до появления лучшей версии Лютера.