В том же 1198 году Нерсес Ламбронаци скончался.

В Католической церкви в начале XIII века возникли «нищенствующие ордена» — францисканцы и доминиканцы. Они сразу же утвердились в качестве самой жизнеспособной силы в Церкви: два этих ордена не только обновили монашескую жизнь и дали начало широким народным духовным движениям, но и активно занимались проповедью, препятствуя распространению ислама и борясь со всем тем, что латинская Церковь считала ересью.

В середине XIII века папа Иннокентий III (1243-1254) решил использовать эти новые силы Церкви на христианском Востоке, чтобы вернуть к единству с Римом «отделившихся христиан», обряды которых отличались от латинского. Особое внимание миссионеры уделяли Киликии, единственному нелатинскому христианскому государству в этих краях.

Начиная с 1244 года, доминиканские и францисканские миссионеры оказывали давление на Армянскую церковь, убеждая ее принять Filioque и привести свою литургическую практику в соответствие с латинской. Эти требования рассматривались двумя Соборами Армянской церкви, которые прошли в Сисе, но ни первый, ни второй не пришли к окончательным решениям.

В конце века Николай IV, первый Папа-францисканец в истории (1288-1292), придал новый импульс миссиям на Востоке. В тот же самый период перед лицом частых набегов мамелюков армянские цари искали поддержки папства и Запада и поэтому нередко подталкивали Армянскую церковь к сближению с Римом. С 1289 по 1305 год Киликией правил Хетум II, большой латинофил, друг францисканцев. Собственно он и сам стал в определенный момент францисканцем, взяв себе имя «брат Иоанн». Католикоса Константина II, который противился латинофильству царя, сместили. По приглашению Хетума в Киликию прибыло множество францисканцев.

В 1292 году патриаршую резиденцию в Рум-Кла захватили мамелюки, выслав католикоса Степаноса IV в Египет. Вскоре местопребыванием главы Армянской церкви стал Сис. Новый католикос Григор VII (1293-1306) вначале провел ряд литургических преобразований, чтобы приспособить армянские обычаи к практике византийской и латинской Церквей. Этими действиями он вызвал недовольство епископата Великой Армении. Впрочем, и сам Григор испытал разочарование, узнав, что в Византии армянскую невесту императора миропомазали заново.

Тем временем Хетум II и его племянник Левон III (в чью пользу он формально отрекся от престола), требовали от Церкви полного объединения с Римом. В 1306 году они изгнали католикоса и на следующий год назначили Собор в Сисе. Однако их убили по приказу монгольского правителя, которого, возможно, подговорила антилатински настроенная армянская знать. Католикос Григор также умер до открытия Собора.

В 1307 году Собор в Сисе все же состоялся. На нем были приняты решения Халкидонского и всех семи Вселенских соборов и изменены соответствующим образом календарь, а также некоторые характерные для Армянской церкви обряды. Решения Собора лишь усилили недовольство «иноземными литургическими новшествами». Летописец Самуил из Ани, говоря о Соборе 1307 года, сообщает нам, что там «было совершено объединение с Римской церковью и уничтожено устроение Просветителя нашего» — св. Григория. Особенно упорно латинизации противились монахи Великой Армении. Их девизом стали слова: «Мы готовы пойти лучше в ад с нашими отцами, чем в рай с латинянами».

Перед лицом такой решимости новому царю Ошину (1308-1320), брату Хетума, и новому католикосу Константину III (1307-1322) пришлось немало потрудиться, чтобы заставить духовенство и народ соблюдать принятые на Соборе нововведения. Тот же Самуил из Ани пишет, что около 1310 года «собралось в Сисе, столице царства, множество монахов, священников и диаконов, а также вардапетов и епископов и много народу, мужчин и женщин, которые отказывались принять обычай употреблять воду в чаше за литургией и другие новшества. Царь Ошин, по согласию с патриархом и старейшинами, заключил ученых мужей в крепость и предал смерти толпу мужчин и женщин, с некоторыми монахами и диаконами; затем, заставив монахов взойти на корабль, выслал их на Кипр, где большинство из них умерло».

Наконец, чтобы избежать волнений, царь и католикос решили все же не принуждать более никого к принятию нововведений, которые фактически осуществлялись лишь в Сисе и в нескольких епархиях Киликии.

Мамелюки меж тем продолжали разбойничать по всей стране. В 1318 году Ошин написал папе Иоанну XXII и королю Франции Филиппу, прося военной помощи, обещанной в обмен на объединение Церквей, но его призывы остались тщетными. Сын и преемник Ошина Левон IV (1320-1342) также умолял Папу и христианских монархов Европы о поддержке, но и ему не удалось добиться каких бы то ни было конкретных результатов.

Опасаясь нового крестового похода, мамелюкский султан Мелик-Нассер в 1322 году вторгся в Киликию, повсюду сея страх и ужас. Однако католикосу Константину IV удалось заключить с ним мирное соглашение сроком на 15 лет.

Между тем, для папства новый век начался с кризиса. Открылся он одним из самых противоречивых понтификатов в истории Римской церкви: глава Католической церкви Бонифаций VIII, объявив 1300 год юбилейным, провозгласил всемирное превосходство папства над всеми королевствами и подверг гонениям «францисканцев-спиритуалов». Лично втянутый в разного рода политическую борьбу того времени, он сошелся в жестокой схватке с Филиппом Красивым Французским, чей канцлер в 1303 году заключил Папу под стражу и тяжко оскорбил его. Вскоре после перенесенного бесчестья Бонифаций умер. Несколько лет спустя Филипп Красивый добился от нового Папы француза Климента V уничтожения ордена тамплиеров (чье имущество король присвоил себе) и перемещения папской резиденции во французский город Авиньон.

«Авиньонское пленение» (1309-1377) станет для папства временем сильной зависимости от французской короны и как реакции на нее — сосредоточенности на себе. Папский двор становится сложнейшей и жесткой бюрократической машиной. Он нетерпим ко всему, что не соответствует латинским юридическим канонам, и стремится восстановить свое влияние на христианском Востоке путем мощного экспансионизма.

Именно в этот период папа Иоанн XXII учредил католическую миссию в Великой Армении. Вначале сюда направили францисканцев. Затем, из-за внутренней борьбы в ордене и из-за осложнений с церковной иерархией в связи со «спиритуалами», францисканцев сменили доминиканцы — братья-проповедники, которые проводили политику гораздо более агрессивного прозелитизма и имели успех, особенно в Нахичеване. В 1330 году был создан как ветвь доминиканцев армянский католический орден братьев-объединителей — Fratres Unitores. Вначале он формировался вокруг Бартоломео да Поджо (он же Бартоломео да Болонья), латинского епископа персидского города Марага. Но наибольшие усилия для его основания приложил армянский монах Иоанн Кернаци, который некогда был учеником знаменитого Исайи Нчеци. Новый орден распространился в Великой Армении, в Киликии, в Крыму, в Персии и в Грузии и менее чем через тридцать лет со времени основания располагал уже 50 монастырями, в которых жило около 500 монахов.

Братья-объединители стали переводить на армянский язык и распространять среди верующих труды по латинской теологии. Они проповедовали и писали, и, на первых порах, поддерживали, в целом, добрые отношения с иерархами Армянской церкви. Однако с годами они начали навязывать своим новообращенным латинский обряд, призывать армян отказаться от своих традиций; они выражали сомнение в действенности таинств, преподаваемых народу армянским духовенством, и перекрещивали верующих, которые хотели присоединиться к Римской церкви.