Введению гетто в Мантуе, где находилась одна из культурнейших еврейских общин Италии, предшествовала сильная агитация со стороны католических монахов. Мантуанские герцоги из рода Гонзага поддались влиянию общей реакции и старались исполнять папские буллы. В 1590 г. Винченцо Гонзага велел выслать из Мантуи иногородних евреев, так как его пугал быстрый рост еврейской общины. Мысль о создании особого квартала для евреев уже тогда созрела в уме герцога, и работа монахов подготовила ее осуществление. В 1602 г. посетил Мантую странствующий проповедник-францисканец, Бартоломео да Салутиво, — изувер, слывший «святым». Своими речами в церквах и на улицах он до такой степени разжег фанатизм христианского населения, что вызвал катастрофу. Один христианин, увидев еврейских мальчиков, игравших в субботу во дворе синагоги, донес «святому» монаху, что там насмехаются над ним и его речами. Схватили несколько ни в чем не повинных евреев, бросили в темницу, пытали и затем казнили удушением; их трупы привязали к хвостам лошадей и волочили по улицам, а затем повесили на столбах за ноги. Разъяренная толпа готова была разгромить всех евреев Мантуи, но герцог не допустил до этого. Теперь он имел повод водворить евреев в гетто: разлучить их с христианами во избежание столкновений. В 1610 году был издан декрет о переселении евреев из «христианских» улиц города в особый квартал, и через два года это перемещение совершилось. Еще раньше был назначен особый комиссар по еврейским делам (Commissario degli ebrei), который должен был контролировать все их коммерческие сделки и следить за правильным взносом податей. Эта должность сохранилась еще в XVIII веке при австрийском владычестве.

Большие бедствия выпали на долю мантуанских евреев во время Тридцатилетней войны, когда австрийские войска императора Фердинанда II осадили город. Во время семимесячной осады мужеское население гетто работало днем и ночью над укреплением городских стен и возведением насыпей, нарушая даже субботний покой; многие участвовали в защите города с оружием в руках. Но скоро германские банды ворвались в город, разграбили гетто и безжалостно изгнали его обитателей, позволив каждому взять с собой только необходимую одежду и три дуката денег (1630). В городе оставлено было только несколько евреев, у которых вожди немецких банд выведывали посредством пыток, где запрятали изгнанники свои богатства. Еврейская депутация отправилась в Регенсбург к Фердинанду и умоляла о пощаде. Император предписал губернатору Мантуи впустить несчастных обратно в гетто и возвратить им отобранное имущество. Измученная нуждой и скитанием, вернулась половина изгнанников на свои старые пепелища, после того как другая половина рассеялась или погибла от лишений и болезней.

Католическая реакция пробралась и в бывший центр итальянского просвещения, в Тоскану. Во Флоренции герцог Козимо I Медичи сначала неохотно подчинялся папским буллам. Он сжигал Талмуд, но не решался ввести инквизицию в своих владениях и унижать своих еврейских подданных ношением желтой шапки. Но при папе Пии V, наградившем Козимо титулом «великого герцога», он уступил требованиям Рима: ввел «еврейский знак» на одежде и переместил всех флорентийских евреев в гетто (1571). Над воротами этого гетто красовалась следующая надпись на латинском языке: «Движимый благочестием, герцог решил в здешнем месте отделить евреев от христианского общества, а не изгнать их, дабы под легчайшим игом Христа они могли склонить свои жесточайшие выи, укрощенные добрым примером». Преемники «великого герцога» пытались ограничивать евреев в правах торговли и промышленности во Флоренции, Пизе и других городах Тосканы, но требования экономической жизни заставили их бросить эту разорительную для страны политику. Напротив, важная для Тосканы торговля с Турцией заставляла герцогов приглашать оттуда еврейских негоциантов для ввоза левантийских товаров и вывоза местных фабричных изделий. На этой почве быстро выросло благосостояние города Ливорно, который именно благодаря евреям стал самым оживленным портом Тосканы по торговым сношениям с Турцией и совершенно заслонил собой старую гавань Пизы. Еврейская община в Ливорно образовалась только в конце XVI века и состояла преимущественно из сефардов, прибывших из Турции, а частью из марранов, бежавших из Испании и Португалии. В XVII в. торговля здесь сосредоточивалась преимущественно в руках евреев, и один христианский путешественник жаловался, что из-за остановки торговых дел по субботам христиане должны отдыхать в этот еврейский день покоя. Так боролись между собой законы церкви, измышления слепых фанатиков и железные законы хозяйственной жизни.

Напор враждебных сил извне не мог остановить ту усиленную умственную работу, которая началась в итальянском еврействе в эпоху Ренессанса и гуманизма. В духовной жизни здесь перекрещивались разнородные течения: односторонний раввинизм ашкеназов и светская образованность сефардов, мистические и философские идеи, охранительные тенденции и порывы свободного исследования. Все это, в связи с расцветшим тогда в Италии книгопечатанием, породило такое разнообразие умственного творчества, какое не замечалось ни в одном из тогдашних центров еврейства.

Народ книги с восторгом встретил изобретение книгопечатания. Италия была первой страной, где печатались еврейские книги. Уже в последние десятилетия XV века там возникают еврейские типографии в нескольких городах: в Реджио был напечатан в 1475 г. комментарий Раши к Торе, в Пиеве близ Падуи в том же году появился раввинский свод законов «Турим». С того времени еврейские типографии устраиваются в Мантуе, Ферраре, Сончино (Ломбардия), Неаполе и Брешии. Главными типографами в ту раннюю эпоху были члены семьи Сончино, которые сначала печатали книги в разных городах Италии, а позже перенесли свою деятельность в Константинополь и Салоники. До 1500 г. в итальянских типографиях было напечатано около ста книг, которые в библиографии принято называть первопечатными, «инкунабула». В первой половине XVI века еврейское книгопечатание сильно развилось в двух своих главных центрах: Италии и Турции. В Италии наибольшее число книг выпускала типография христианина Даниила Бомберга в Венеции. Библия с комментариями, трактаты Вавилонского и Палестинского Талмуда, молитвенники, многие раввинские и философские произведения старых и новых авторов выходили в тысячах экземпляров из венецианских типографий и распространялись по всей диаспоре. Наборщиками и корректорами в типографиях были здесь евреи, считавшие свое ремесло «священным». Как в заглавии книги помещалось имя автора, так в конце ее обыкновенно печатались имена наборщика или корректора, «занятых священной работой» (העוסקים במלאכת הקודש). Благодаря своим коммерческим связям Венеция снабжала еврейскими книгами всю Европу. Дело было очень выгодное, и с монополистом Бомбергом стали конкурировать другие типографии, тоже христианские. Конкуренция двух фирм, Джустиниани и Брагадини, привела к судебному спору, который разбирался в высшей инстанции в Риме в тот момент, когда папская инквизиция решила сжечь книги Талмуда (1553). Еврейские типографии в Венеции переживали тяжелый кризис, так как не только древние книги Талмуда, но и новые книги, имевшие отдаленное отношение к Талмуду, конфисковывались в типографиях во время печатания. В разгар преследования (1553-1560 гг.) венецианские типографии закрылись, и еврейские книги печатались в Ферраре, Мантуе, Кремоне и других городах. Но скоро кризис прошел: установилась цензура папская и самоцензуирование раввинов, спасавшие книги от запрета путем исключения отдельных мест. Италия и отчасти Турция (Салоники) сохранили первенство в деле еврейского книгопечатания до середины XVII века; позже с ними успешно конкурируют Польша, Германия и Голландия (Амстердам).

Если развитие книгопечатания влияло на распространение еврейской литературы, то научный гуманизм первой половины XVI в. влиял на самое содержание ее, на характер творчества. Как в лучшие дни арабско-еврейского ренессанса, видное место в литературе занимали языкознание или «грамматика» и естественные науки в связи с медициной. На почве языкознания и исследования Библии часто сходились еврейские и христианские ученые. Любовь к античной греко-римской культуре вызвала в образованных христианах стремление к изучению другой античной культуры: еврейской, а так как ключ к такому изучению давал еврейский язык, то он наряду с латинским и греческим вошел в программу гуманистического образования. Любознательные христиане изучали этот язык с его литературой под руководством ученых евреев. Римский врач Обадия Сфорно (ум. в 1550) преподавал еврейскую письменность знаменитому немецкому гуманисту Рейхлину, во время его пребывания в Риме. Сфорно участвовал в реорганизации еврейской общины Рима по упомянутому уставу 1524 года, где его имя обозначено eccelente doctore Servedio Sforno (Servedio — буквальный перевод имени Обадия: «слуга Божий»). Позже он оставил Рим и поселился в Болонье, где стоял во главе талмудической академии. Знаток языков и естествовед, Сфорно был, однако, консервативен по своему образу мыслей. В своем сочинении «Светоч народов» («Or amim». Bologna 1537) он выдвигает ряд аргументов из Библии против религиозной философии, основанной на аристотелизме, и старается научить диспутантов, «как возражать вольнодумцу». Эту книгу он перевел на латинский язык с витиеватым посвящением французскому королю Генриху II (1548), — по-видимому, в надежде, что перевод будет напечатан в Париже, но в столице католической Франции нашли неудобным печатать апологию веры с точки зрения «Ветхого Завета». В еврейской литературе Сфорно известей главным образом своими комментариями к Пятикнижию (Венеция, 1567) и некоторым другим библейским книгам, где наряду с грамматическим анализом проводится нравоучительная тенденция.