В 1533 г. трехлетний Иоанн IV принял присягу.

Никогда еще Россия не имела столь малолетнего властителя, никогда — если исключить почти легендарную Ольгу — не видела государственного кормила в руках юной женщины-чужеземки из литовского рода. Опасались неопытности Елены, естественных слабостей, пристрастия к Глинским.

Елена опиралась на Боярскую (Верховную) думу, где заседали опытные советники трона. В Боярскую думу входили братья Василия III Иоанновича и 20 именитых бояр: князья Бельские, Шуйские, Оболенские, Одоевские, Горбатый, Пеньков, Кубенский, Барбашин, Микулинский, Ростовский, Бутурлин, Воронцов, Захарьин, Морозовы. Большое влияние на Елену оказывали ее дядя старец Михаил Глинский, честолюбивый, смелый, самим Василием III Иоанновичем назначенный быть главным советником, и конюший боярин князь Иоанн Федорович Овчина-Телепнев-Оболенский — молодой и подозреваемый в сердечной связи с Еленой.

Едва минула первая неделя боярского правления, как столица была поражена известием о заточении дяди великого князя — дмитровского князя Юрия Иоанновича, оклеветанного или действительно уличенного в тайных заговорах против великого князя. Летописцы во мнениях по поводу заговора расходятся. Такое начало правления свидетельствовало о решительности приближенных к трону бояр и Елены.

В начале 1534 г. князь Симеон Бельский и знатный окольничий Иоанн Лятский (Ляцкий) изменили России. Князей Иоанна Бельского и Воротынского заковали в цепи, как соучастников измены. Но старшего Бельского, Дмитрия, оставили в покое. Вскоре были обвинены в измене также Михаил Глинский и Михаил Воронцов — их лишили свободы и заточили в темницу. Там Михаил Глинский умер и был похоронен без всяких почестей. Воронцов же пережил своих гонителей, он умер в 1539 г. в достоинстве думного боярина.

Дяде Иоанна, Андрею Иоанновичу, старицкому князю, — человеку слабохарактерному и малодушному, продолжали еще оказывать знаки уважения. Однако, видя, что в столице наступили тревожные, беспокойные времена, Андрей уехал в Старицу. 26 августа 1536 г. от голода в заточении умер его брат Юрий Иоаннович. Андрей был в ужасе. Он бежал с женой и юным сыном Владимиром из Старицы, собрал войско и хотел выступить против бояр-правителей. Князь Никита Оболенский нагнал Андрея у Старой Руссы и уговорил вернуться в Москву, здесь его заковали в цепи. Через шесть месяцев Андрей Иоаннович умер насильственной смертью. Елена казнила многих бояр и их детей. За четыре года правления Елена умертвила двух братьев мужа и своего родного брата.

Во внешних делах правительница и Дума не отклонялись от политики Василия III Иоанновича: ценили мир, но не страшились и войны. В 1534 — 1538 гг. Елена укрепила дружественные связи со Швецией, Молдавией, с ногайскими князьями и с астраханским ханом. С Ливонией был заключен мир на 17 лет. Уточнили границу, которая прошла по реке Нарова (Нарва). Покровительства России искал молдавский воевода Петр Стефанович, он платил легкую дань султану Турции.

Главное внимание правительницы Елены Глинской и Боярской думы было приковано к Крыму, Литве и Казани. Предлагались союз крымскому хану Саип-Гирею, мир Сигизмунду и покровительство казанскому хану Еналею. Казань клятвенно присягнула Иоанну, Литва и Польша требовали всех городов, отнятых Россией, но получили отказ.

Сигизмунд I ласково принял беглецов из России Бельского и Лятского, слушал их рассказы и в итоге склонился к войне с Россией. 3 сентября 1534 г. киевский воевода Андрей Немирович осадил Стародуб, выжег его предместья, но смелая вылазка россиян так напугала неприятеля, что тот в беспорядке отступил. Литовцы решили исправить свою первую неудачу. Они сожгли плохо укрепленный город Радогощ, окружили Чернигов. Россияне ночью вышли из города и разогнали литовцев.

Видя неуемный аппетит Сигизмунда на русские земли, Москва собрала значительные войска и пошла на Литву. Главными воеводами были князья Михаил Горбатый и Никита Оболенский. Любимец Елены Оболенский-Овчина-Телепнев вел передовой отряд. Войско россиян численностью до 150 человек дошло до Вильно. Были выжжены многие литовские города и села. Не потеряв практически ни одного человека, россияне в начале марта 1534 г. возвратились домой. Не личной слабостью престарелого Сигизмунда, а государственной слабостью Литвы можно объяснить возможность таких истребительных воинских прогулок.

29 июня 1535 г. русские построили на литовской земле крепость Себеж. Но Сигизмунд I, собрав 40 тысяч воинов, вторгся в южные пределы России. Крымские татары снова устремились к Рязани. Крымский хан Ислам-Гирей, прельщенный золотом короля Литвы, обманул Москву. Русские войска отбили нападение татар, но литовцы подступили к Гомелю — и город сдался. Князь Оболенский-Шейнин малодушно бежал в Москву. Пал также и Стародуб.

В сентябре 1535 г. Казань снова изменила России. Власть в ней захватил крымский ставленник Сафа-Гирей. Казанцы тайно просили посадить на престол Шиг-Алея, заточенного в Белозерске. Его привезли в Москву. Шиг-Алей пал в ноги шестилетнему Иоанну, просил прощения, плакал, после этого его отпустили в Казань с честью и дарами. Между тем война с Сафа-Гиреем все же началась (1536 г.). Татары разбили русские отряды в городе Балахна, но россияне одержали победу над отрядами татар и черемисов в Корякове. Пленников отослали в Москву, где их казнили.

Продолжилась война с Литвой. Литовцы во что бы то ни стало хотели взять Себежскую крепость, они осадили город и начали пушечный обстрел, но ни одно ядро не попало в цель: больше били по своим. Русские по льду сделали вылазку, во многих местах лед на озере треснул, обломился. Литовцы не выдержали натиска русских и бежали. В Вильно, Кракове и Киеве огорчались, в Москве радовались. По всей границе с Литвой русские построили крепости. Сигизмунд запросил мира, который и был заключен на пять лет. К России перешли крепости Себеж и Заволочье, а Литва овладела Гомелем. Таким образом, война закончилась при небольших взаимных уступках.

Крымский хан Ислам-Гирей с неудовольствием смотрел на переговоры России и Литвы. Он предложил Иоанну IV Васильевичу свою помощь в войне с Литвой, но в 1537 г. Ислам-Гирея не стало, его убил один из ногайских князей. Смерть Ислам-Гирея для России была нежелательной, так как укреплялась власть Саип-Гирея, который имел сильного покровителя в лице султана, а также был тесно связан с Казанью. Новый хан не замедлил оскорбить великого князя: был ограблен посол Москвы в Крыму. Крымские татары угрожали России, защищая интересы Казани.

Русские войска готовились идти на Казань, но казанцы в 1537 г. сами подступили к Мурому. Увидев, что русские войска во многом превосходят по силе, татары отступили. Учитывая сложные отношения с Крымом, русские не пошли воевать с Казанью.

Еще при великом князе Василии III Иоанновиче в Москве начали строить Китай-город. Елена продолжила это строительство. При ней были построены также крепости Мокшан (в Мещере), Буйгород (в Костромской земле), Балахна, Пронск (на старом городище) и другие. По ее указанию восстановили после больших пожаров Владимир, Ярославль, Тверь, расширили Вологду.

Несмотря на то, что Елена заботилась об укреплении страны, народ не любил ее. Все знали о ее явной любви к князю Иоанну Оболенскому-Овчине-Телепневу, и это вызывало всеобщее презрение и негодование. Один Телепнев был истинным приближенным к правительнице; другие бояре не имели реальной власти. Никто не мог добиться продвижения по службе, если не угождал любимцу дворца. Все хотели перемен и они произошли. Великая княгиня, юная годами, в расцвете сил неожиданно 3 апреля 1538 г. скончалась — ее, возможно, отравили. В эту же ночь Елену погребли в Вознесенском монастыре. Семилетний Иоанн плакал, бросался Телепневу в объятия, так как только он один искренне переживал смерть Елены. Иоанн Телепнев не отходил от юного великого князя, ласкал его. Все ждали перемен.