В 1364 г. Дмитрий Иоаннович лишился матери Александры и брата Иоанна. Тогда же он заключил со своим двоюродным братом Владимиром Андреевичем договор о вечной дружбе. С юных лет Дмитрий Иоаннович начал искоренять систему уделов.

Знаменательным событием стало то, что весной 1367 г. был заложен каменный Кремль.

Шли местные бои с татарами. Русские разбили отряды золотоордынских мурз (князей) Тагая и Булат-Темира. Великий князь, готовясь к решительной борьбе с Ордой, старался утвердить порядок внутри княжества.

Новгородская вольница, собирая отряды, ходила до реки Обь, грабя население. Спустившись вниз по Волге на 150 лодках, новгородцы умертвили множество татар в Нижнем Новгороде и других иногородцев, захватив их имущество. Затем они дошли до Камы и разграбили многие селения булгар. Дмитрий, возмущенный произволом, призвал новгородцев к порядку.

Кроме Золотой Орды Русь притесняла Литва. Литовский великий князь Ольгерд не уступал в жестокости монголам. Им были разбиты русские войска (1368 г.). Дмитрий затворился в Кремле. Опустошив русские земли, литовцы ушли.

В 1369 г. шла война Новгорода и Пскова с Ливонским Орденом. Немцы были изгнаны из Изборска и Пскова.

В 1370 г. произошло значительное событие, которое в немалой степени повлияло на дальнейшее развитие не только Польши и Литвы, но и Руси. В этом году умер Казимир III Великий, а вместе с его кончиной прервалась династия Пястов, которая властвовала в Польше с 960 г. В дальнейшем, в 1386 г., это имело своим последствием объединение Польши и Литвы на основе личной унии — после женитьбы великого князя литовского Ягайло, сына Ольгерда, на польской королеве Ядвиге.

В 1370 г. Ольгерд вторично пошел на Москву. Смоленский князь встретил врага, но в битве погиб. Ольгерд дошел до Москвы, осадил ее. На помощь Дмитрию Иоанновичу шел Владимир Андреевич из Перемышля, а из Рязани —  князь Владимир Дмитриевич Пронский. Ольгерд потребовал мира, отдав свою дочь Елену замуж за Владимира Андреевича. Мир был заключен.

Михаил Александрович Тверской (его сестра была замужем за Ольгердом Литовским) обратился к Мамаю за ярлыком на правление Русью. Хан хотел дать даже войско, но Михаил Александрович благоразумно отказался. Он возвратился в Тверь, натолкнувшись на отказ Дмитрия Иоанновича пустить его во Владимир и занять великое княжение.

Хан не мог простить юному Дмитрию Иоанновичу неповиновения татарам, которые были готовы идти на грабеж русских земель. Дмитрий Иоаннович искал выхода: или предстояло дать бой, или надо было от татар откупиться дарами. Великий князь решил ехать в Орду. Народ ужаснулся, опасаясь за его жизнь. Но все обошлось благополучно. Хан принял его ласково и утвердил великим князем. В Орде находился тогда в заложниках сын тверского князя Иоанн Михайлович. Дмитрий Иоаннович, желая иметь столь важный залог в своих руках, выкупил его за десять тысяч рублей и привез с собой в Москву.

На Руси объявился новый неприятель, который хотя и не думал свергать с владимирского престола Дмитрия Иоанновича, но всячески противоборствовал единовластию. Это был смелый князь Олег Иоаннович Рязанский, который еще в царствование Иоанна Иоанновича (Кроткого) доказал себя врагом Москвы. Воевода Дмитрий Михайлович Волынский с сильной московской ратью вошел в Рязанскую землю. Москвитяне победили. Олег Иоаннович едва ушел, Рязань была отдана Владимиру Дмитриевичу Пронскому, но народ любил Олега Иоанновича, поэтому вскоре Владимира Пронского с престола прогнали. Дмитрий Иоаннович на время помирился с Олегом Иоанновичем Рязанским. Подстрекаемая Михаилом Александровичем Тверским Литва снова, в 1372 г., вошла в русские земли. Летописцы сообщают, что злодейства Батыя в Торжке не были так памятны, как то, что творили войска Михаила Тверского, захватив этот город. 12 июля 1372 г. московские войска встали против войск Литвы и князя Михаила Тверского. Но никто не хотел наступать. Заключили перемирие.

В то время Витебск, Полоцк и Киев находились под властью Литвы. Два года литовцы не беспокоили Русь, но опасность явилась с другой стороны — с Волги. В 1374 г. в Нижнем Новгороде вспыхнуло восстание, направленное против находившихся там золотоордынских послов. Послы были убиты. Гордый Мамай не стерпел такой дерзости и послал войско опустошить нижегородские пределы. Через несколько дней в тех местах ничего не осталось, кроме руин и трупов. Но Мамай этим не удовлетворился. Он хотел погубить и Дмитрия.

Великий князь развил необыкновенно бурную деятельность. Он предвидел, что придется воевать с Литвой, Ордой и тверским князем. Дмитрий Иоаннович собрал мощную дружину и направил ее против Михаила Александровича Тверского. Под знамена великого князя вошли: Владимир Андреевич, внук Иоанна Калиты; Дмитрий Константинович Суздальский с двумя братьями и сыном; князья ростовские — Василий и Александр Константиновичи с их двоюродным братом Андреем Федоровичем; Иоанн Александрович Смоленский, Василий Ярославский, Михаил Михайлович Моложский; Федор Романович Белозерский; Василий Михайлович Кашинский; Андрей Стародубский; Роман Михайлович Брянский; Роман Симеонович Новосильский; Симеон Константинович Оболенский и его брат, князь тарусский. Михаил Александрович решил сдаться, ему были продиктованы условия мира. Согласно им Михаил Александрович признал себя «братом молодшим» московского князя и отказался от претензий на великое владимирское княжение.

В 1376 г. часть войск Дмитрия Иоанновича пошла на Волжско-Камскую Булгарию к городу Казань. Горожане встретили русских в поле. Многие из них выехали на верблюдах, чтобы напугать русских воинов, но, видя их неустрашимость, побежали назад в город. Казанцы вынуждены были откупаться.

В 1377 г. умер великий князь Литвы Ольгерд. В Литве началась междоусобица. Благодаря ей Дмитрий Иоаннович вернул многие города, ранее захваченные литовцами.

В 1377 г. ордынский царевич Араб-шах (Арапша) с помощью хитрости разгромил на р. Пьяна русское войско и подошел к Нижнему Новгороду. Он захватил город и уничтожил все оставшееся в нем население. Татары взяли также Рязань. Князь Олег Иоаннович едва смог спастись. На следующий год татары в отместку снова сожгли Нижний Новгород. 14 августа 1378 г. в Рязанской земле на реке Вожа состоялась битва с татарами (под предводительством Бегича), которые впервые понесли большие потери. Мамай свирепствовал. Он вновь собрал войско и послал его на Русь. Снова пала Рязань. Олег Рязанский бежал за Оку.

Мамай решил отомстить Дмитрию Иоанновичу за разгром своих полков на берегах Вожи. Он собрал войско из татар, подвластных им народов и крымских генуэзцев. В 1380 г. Мамай объявил поход по следам Батыя, чтобы снова истребить Русь. Мамай вступил в союз с Ягайло Литовским — сыном и преемником Ольгерда. К этим двум противникам присоединился и Олег Иоаннович — коварный князь рязанский.

Олег Иоаннович, желая смягчить как-то свою вину, сообщил Дмитрию Иоанновичу о нашествии татар. Великий князь во все города послал гонцов. Народ вооружался. Прибыли князья ростовские, белозерские, ярославские, владимирские, суздальские, переяславльские, костромские, муромские, дмитровские, можайские, звенигородские, угличские, серпуховские. Все собирались в Москве. Шел 1380-й год...

Великий князь Дмитрий Иоаннович принял благословение Сергия, игумена и основателя святой обители, монастыря Св. Троицы. Сергий предсказал Дмитрию Иоанновичу кровопролитную битву, но и победу. Он дал князю двоих иноков: Александра Пересвета, бывшего брянского боярина, и Ослабю. Собрав воинство, Дмитрий Иоаннович через проездную Тимофеевскую башню Кремля, по улице Великой в Китай-городе отправился в Коломну, где его встретили верные великому русскому князю сыновья Ольгерда — Андрей и Дмитрий. Они стояли во главе полоцких и брянских воинов.