Из всех бояр выделялся Василий Васильевич Шуйский — потомок суздальских князей, изгнанных еще сыном Дмитрия Донского из своих наследных владений. Злобствуя на московских государей, они служили Новгороду, и в последний день свободы новгородцев князь Шуйский-Гребенка был в этом городе главным воеводой. Князь Василий Шуйский занимал первое место в совете при Василии III Иоанновиче и сохранил его при Елене. Шуйский объявил себя главой правления. По истечении семи дней после смерти Елены были схвачены все близкие Иоанну IV люди, в том числе князь Иоанн Телепнев. Его уморили голодом, сестру Телепнева Агриппину сослали в Каргополь и постригли в монахини.
Дума и великий князь попали под влияние Василия Шуйского и его брата Иоанна. Сильные позиции в Думе сохранял также Дмитрий Бельский. Были освобождены из темницы князья Иоанн Бельский и Андрей Шуйский.
Беспрекословное правление Василия Шуйского продолжалось только шесть месяцев. Князь Иоанн Бельский стал его главным противником. Бельского снова заточили в темницу, но теперь это сделали Шуйские.
Князь Василий Шуйский считал себя уже как бы правителем России, но вдруг Москва узнала о его внезапной загадочной смерти (1539 г.). Возможно, это была и естественная смерть. Власть сразу же попытался захватить Иоанн Шуйский, думая завершить неоконченное дело брата Василия. Иоанн Шуйский «не оказывал в делах ни государственного ума, ни любви к добру, был грубым самолюбцем. В Думе повелевал как деспот, а во дворце — как хозяин и величался до нахальства» (Н.М.Карамзин). Он никогда не стоял перед юным великим князем, а садился у него в спальне. Упрекали Иоанна Шуйского и в гнусном корыстолюбии.
В 1540 г. Иоанна Бельского выпустили из темницы, и он занял ведущее место в Думе. Это произошло по повелению митрополита Иосафа. Иоанн Шуйский был изумлен дерзостью митрополита. Дума разделилась на два лагеря. Шуйский грозился, но сторона Бельского взяла верх. Злоупотребление властью уменьшилось, были сменены некоторые наместники, из-под стражи освободили юного князя Владимира Андреевича, двоюродного брата Иоанна IV Васильевича.
Набеги крымских татар не прекращались, к тому же татары тайно готовились к войне с Россией. В декабре 1540 г. объединенные силы крымских и казанских татар миновали Нижний Новгород, достигли Мурома, но дальше не пошли — боялись мужественного боярина и воеводу Дмитрия Бельского. Вскоре они быстро удалились из русских пределов. В 1541 г. крымские татары снова направились к границам России. Войско татар достигало 100 тысяч человек. В Крыму не осталось никого, кроме женщин и детей. Русские войска станом расположились близ Оки. Десятилетний великий князь Иоанн и его брат Юрий остались в Москве и молились о спасении страны. В войсках читали письма Иоанна, в которых он стремился воодушевить воинов. 30 июля все русские полки объединились. Хан не ожидал встретить такого сильного противника и, терзаемый страхом, злобой и стыдом, покинул войско. За ним ушли и его воины. Русские захватили богатые трофеи, в том числе турецкое оружие. Россия торжествовала — враг бежал. Испытав неудачу, крымский хан Саип-Гирей согласился быть в дружбе с Иоанном.
С Литвой снова заключили перемирие на семь лет. Сигизмунд слабел, мужал его сын Август.
Князь Иоанн Бельский, будучи душой правительства, стоял на высшей ступени власти, однако Иоанн Шуйский не успокаивался, думая о мести. Чтобы погубить Бельского, Шуйский вошел в заговор с князьями Михаилом и Иоанном Кубенскими, Дмитрием Палецким и казначеем Третьяковым. Ночью 3 января 1542 г. Кремль был охвачен тревогой. Заговорщики схватили князя Иоанна Бельского в его доме и посадили в темницу. Митрополит Иосаф бежал, его поймали и отправили в ссылку. Hа рассвете в Москву из Владимира прискакал Иоанн Шуйский, который вновь стал во главе бояр. Князя Иоанна Бельского сослали в Белоозеро. Тишина и спокойствие на некоторое время восстановились. Иоанн Шуйский приказал убить Бельского. Трое злодеев умертвили заключенного. Князь Дмитрий Бельский, сидя на первом месте в Думе как старший боярин, оплакивал смерть брата.
В Москве выбрали нового митрополита, им стал Макарий.
Недолго князь Иоанн Шуйский пользовался властью. Болезнь заставила его удалиться от двора. В последние два года жизни он, практически, не участвовал в правлении, сдав его своим ближним родственникам. Иоанну и Андрею Михайловичам Шуйским и Федору Иоанновичу Скопину-Шуйскому, которые не имели ни великодушия, ни большого ума, любили только властвовать.
Иоанн подрос, ему исполнилось 13 лет, и он чувствовал тягость беззаконной опеки, ненавидел Шуйских, особенно князя Андрея — наглого, свирепого. В 1543 г. на одном из заседаний Думы Шуйские в присутствии Иоанна схватили боярина Федора Воронцова и пытались его задушить. Иоанн с помощью митрополита спас его. Однако Воронцова все-таки заключили в темницу.
Рожденный с пылкой душой, редким умом и необычайной силой воли, Иоанн имел бы все основные качества великого монарха, если бы, как отмечали современники, не его воспитание. Иоанн, любя охоту, не только убивал диких животных, но и мучил их. Приближенные спокойно наблюдали, как Иоанн, проезжая на лошади, сбивал на улицах женщин и старцев. Шуйские хотели, чтобы Иоанн помнил их угождения и забывал досады, но он помнил досады и забывал угождения, так как знал, что власть принадлежит ему, а не им.
Внезапно 29 декабря 1543 г., на Рождество, Иоанн собрал бояр и в первый раз явился повелительным, грозным. Он объявил, что многие из бояр, по его мнению, виновны, но казнит только виновнейшего — Андрея Шуйского. Этого знатного князя схватили и отдали псарям, которые умертвили его, предварительно истерзанного собаками. Шуйские и их друзья безмолвствовали, народ был удовлетворен.
Но Иоанн правил еще не самостоятельно, им фактически повелевали родственники его матери Глинские. В 1544 — 1546 гг. из Москвы выслали многих бояр, в их числе Федора Скопина-Шуйского, князя Юрия Темкина, Фому Головина. Афанасию Бутурлину, обвиненному в дерзких словах в адрес Иоанна, отрезали язык. Однажды новгородцы хотели передать великому князю жалобу. Тот собрался на охоту и не хотел принимать жалобщиков. Новгородцы возмутились, началась драка, в которой было убито около десяти человек. Иоанн, возвратясь с охоты, дал указание узнать, кто подучил новгородцев к дерзости и мятежу. Донесли на Кубенских и Воронцовых. Этого было достаточно, чтобы им отрубили головы. Опала и жестокость нового правления устрашали сердца.
Бесконечные обманы казанских царей вывели Иоанна из терпения. Он послал на них войско. Сафа-Гирей бежал, казанцы снова приняли Шиг-Алея, но тайно вели переговоры и с беглецом, который с толпами ногайцев был уже на Каме. Вернувшись в Казань, Сафа-Гирей в третий раз сел на царство, его противники — 76 князей и мурз искали спасения у Москвы.
Между тем великий князь ездил по разным городам своей державы. Он посетил Владимир, Можайск, Волок-Ламский, Ржев, Тверь, Новгород, Псков.
С 1547 г. российские монархи стали называться царями, сохраняя титул великих князей.
В 1547 г., когда Иоанну IV исполнилось 17 лет, он объявил, что намерен жениться. Знатные сановники, окольничие, дьяки поехали по стране, чтобы видеть всех благородных девиц и лучшую представить государю. Царь избрал юную скромную Анастасию, дочь вдовы Кошкиной-Захарьиной, муж которой, Роман Юрьевич, был боярином, окольничим, а свекор — боярином Иоанна III. Но не знатность, а личные достоинства невесты оправдывали этот выбор. Современники приписывают невесте все женские добродетели, целомудрие, смирение, набожность, чувствительность, благостность, соединенные с основательным умом, не говоря о красоте, ибо та считалась необходимой принадлежностью счастливой царской невесты. 13 февраля 1547 г. состоялось венчание Иоанна и Анастасии.
Несмотря на женитьбу, Иоанн оставался грубым, любил праздность и шумные забавы, выходящие за рамки дозволенного. Ему нравилось показывать себя царем, играть милостями и опалами, своевольничать. Еще никогда Россия не управлялась хуже, чем при Иоанне IV. Глинские делали, что хотели, наместники не знали страха. Однажды прибыли псковитяне и пожаловались на князя Турунтая-Пронского, угодника Глинских. Иоанн не стал их выслушивать, разгневался, кричал, топал ногами, лил на головы ходоков кипящее вино, палил им бороды, затем приказал их раздеть и положить на землю. Мученики ждали смерти, но царь простил псковитян. Шуты, скоморохи постоянно забавляли Иоанна, льстецы славили его мудрость.