Литовцы, задобрив Магмет-Гирея богатыми дарами, спровоцировали крымских татар вновь напасть на русские земли. Татары дошли до самой Тулы. Но тут их встретили князья Одоевский и Воротынский. Татары бежали, но преследователи уничтожили почти все их войско. Князь Шемякин выгнал крымских татар из Путивля, побив их за Сулой.

Не имея перспектив наладить добрые отношения с Крымом, Василий приобрел в Европе двух новых союзников: Данию и Ливонский Орден. В это время рыцарство, как говорили, «тосковало в унижении». С немцами был заключен наступательный союз против короля Польши и Литвы. Но с Литвой при посредничестве некоторых европейских государств был заключен мир. В это же время трехтысячное войско псковитян захватило торговый литовский город Рославль. В отместку литовцы осадили Опочки, но были разбиты. Литовский гетман Константин Острожский бежал, тем самым был сглажен стыд россиян за оршскую битву. Во время мирных переговоров с Литвой Смоленск был главным препятствием в соглашении сторон.

В 1518 г. в Москве умер царевич Абдыл-Летиф, считавшийся преемником казанского хана Магмет-Амина. Василий был огорчен, но не колебался: как ни желал он союза с Крымом, но еще больше опасался усиления хана из рода Гиреев, который мог подчинить себе Казань и Астрахань, восстановив царство Батыя. Василий готовил престол в Казани для Шиг-Алея, внука последнего золотоордынского хана Ахмата Хромого, потомки которого обосновались в московских землях, спасаясь от Менгли-Гирея. Шиг-Алей был возведен на казанский престол. Все были довольны, в том числе и новый казанский хан, воспитанный в России и преданный Василию.

В 1519 г. 30-тысячное войско крымских татар напало на Литву. Сын крымского хана Богатыр огнем и мечом опустошил владения Сигизмунда, наголову разбил гетмана Константина Острожского, пленил 60 тысяч жителей, умертвил еще больше и с торжеством вернулся в Крым. То же самое Магмет-Гирей готовил и России. Но тем не менее еще на два года татары остались мнимыми друзьями Москвы.

Между тем Россия сама активно действовала в Литве. В 1518 г. русские осадили Полоцк, но голод вынудил их возвратиться. В августе 1519 г. московские, смоленские, псковские воеводы ходили до г. Вильно. Другие московские воеводы — Василий Годунов, князья Елецкий и Засекин с сильной татарской конницей подошли к Витебску и Полоцку. Третья рать под начальством крещеного татарского царевича Федора (племянника казанского хана Алегама) также беспокоила Литву.

Положение Сигизмунда I было бедственным. После неудачного приступа Опочки наемники — немцы и чехи — покинули войска Литвы. Лавры славного гетмана Острожского увяли. Литовские города стояли среди засыпанных пеплом полей, по которым скитались толпы жителей деревень, сожженных крымцами и россиянами. Но счастье вернулось к Сигизмунду. Ему удалось на шесть месяцев заключить перемирие с Москвой и с помощью подкупа укрепить границы с татарами.

Свои силы Сигизмунд направил на Ливонский Орден. Великий магистр Ордена Альбрехт Бранденбургский едва мог защитить Кенигсберг. Литовцы взяли Мариенвердер, Голланд и заставили Альбрехта просить мира. Но главной удачей литовцев было то, что Казань изменила России.

Года три казанский хан Шиг-Алей царствовал спокойно и тихо, ревностно исполняя указания Москвы. Он с пренебрежением относился к местным вельможам, те, в свою очередь, ненавидели хана и вошли в сговор с крымцами. Добродушие Шиг-Алея принимали за слабость.

Крымский хан Магмет-Гирей обещал казанцам полную независимость, если они возьмут себе в ханы его брата Саип-Гирея (Сагиб-Гирея) и объединятся с Крымом в противостоянии Москве. Этот Гирей задумал великое дело — восстановить былую славу потомков Чингисхана.

Весной 1521 г. Саип-Гирей с полками явился в Казань, без сопротивления занял ее и был признан ханом. Шиг-Алея вместе с семьей и воеводой Карповым отправили в Москву. Василий с умилением встретил хана-изгнанника. Но он еще не успел предпринять ответных мер, как несметная сила татар напала на Россию.

Магмет-Гирей попытался мощным и внезапным ударом потрясти державу Василия. Крымский хан поднял против Москвы ногайцев, соединился с атаманом казаков Дашковичем и двинулся к границам России. Василий не успел даже подойти с ратью к Оке. Главным воеводой был назначен юный Дмитрий Бельский. С ним находился и брат великого князя Андрей. Эти молодые и неопытные воеводы пропустили татар за Оку, выбрали неудачное место для сражения и малодушно бежали с поля боя.

Одновременно на Москву с востока шел казанский хам Саип-Гирей. Два татарских войска соединились под Коломной. Опять начались пожары, насилия, грабежи. Россия напомнила времена Батыя и Тохтамыша. Василий удалился в Волок-Ламский собирать полки. 29 июля 1521 г. татары стояли в нескольких верстах от Москвы. Горожане больше всего надеялись на немецкого пушкаря Никласа, но в столице пороха было мало. Русские выслали посольство с дарами, но хан потребовал, чтобы Россия снова платила татарам дань. Тогда была составлена грамота с обязательством уплаты дани, скрепили ее великокняжеской печатью и вместе с дарами вручили хану.

Татары после этого отступили к Рязани, где воеводой был Хабар Симский. Неприятель хитростью хотел овладеть городом, но Симский выстрелами из пушек отогнал татар. Не помогла татарам и грамота, которая была послана воеводе, как доказательство покорности великого князя крымскому хану. Торжество Симского было совершенным: он спас не только Рязань, но и великокняжескую честь, а постыдная московская грамота осталась в его руках. Хабару Симскому позднее дали сан боярина и, что еще важнее, внесли описание столь важного для России события в разрядные и родословные книги на память векам.

Это нашествие татар было самым несчастным событием в правление Василия. Предав огню селения от Нижнего Новгорода и Воронежа до берегов Москвы-реки, татары пленили несметное количество жителей, в том числе многих женщин из знатных русских семей. Невольников толпами продавали в Кафе и Астрахани.

Василий, вернувшись в Москву, устроил суд воеводам, но наказали только князя Воротынского. Вскоре пришло известие, что татары снова собираются на Москву. Василий стал накапливать войска в Коломне. Никогда Россия не имела лучшей конницы и столь многочисленной пехоты. Великий князь послал татарам грозную грамоту. Магмет-Гирей ответил, что он знает пути в Россию и удобное для войны время. Проходило лето 1522 г., но татары не появлялись. В августе Василий возвратился в Москву, где его ждал посол турецкого султана Солимана.

Литва радовалась разорению России. Она хотела заключить мир в этот удачный для себя момент. Василий и в самом деле желал прекратить войну с Литвой, чтобы обуздать Крым и Казань. 25 декабря 1522 г. был заключен мир на пять лет. Смоленск остался за Россией. Граница двух государств проходила по Днепру. Установили свободу торговли, поручили местным чиновникам решать тяжбы между жителями обоих государств. Так окончилась десятилетняя война с Литвой, славная для Сигизмунда I громкой победой под Оршей, а для России приобретением Смоленска.

Достопамятным событием тех времен была ликвидация в 1525 г. Немецкого (Тевтонского) Ордена. Его владения были превращены в светское герцогство Пруссию. Сигизмунд признал Альбрехта наследственным владельцем бывших орденских городов с условием, чтобы они вечно зависели от Польши, и дал Пруссии герб с изображением черного орла и буквы «S», начальной буквы имени Сигизмунда. Ливонский Орден, в течение почти трех веков связанный с Немецким Орденом, остался в печальном уединении среди грозных опасностей, исходивших от двух сильных держав — Польши и России. Ему оставалось существовать еще лишь 36 лет.

Расширив владения России в результате войны с Литвой, Василий укрепил единовластие. Только Рязанское княжество оставалось самостоятельным, хотя треть его городов относилась к Москве. Князья северские и стародубские, или черниговские, считались слугами российского государя, но имели право на самостоятельное правление. Василий ждал только повода к уничтожению остатков удельной системы. И такой случай представился.