Чтобы взбодрить дух народа и пресечь набеги беспокойного соседа на востоке, Иоанн решил в 1467 г. выступить против Казани. Но татары, узнав об этом, заранее приготовились к бою. Русские войска не стали давать сражения и вернулись ни с чем. Через несколько месяцев была предпринята другая попытка вторгнуться в Казанские земли. Воины дошли почти до самой Казани, нагнали страх на местное население и возвратились с добычей.
В 1468 г. и в 1469 г. Иоанн предпринял попытки нанести удар по Казани. В 1469 г. большая рать сосредоточилась в Нижнем Новгороде, откуда двинулась по реке на Казань. Приплыв на судах к татарской столице, русские воины стремительно ударили по посаду и под звуки труб к утру ворвались в город и сожгли его. Но татары быстро опомнились — и дали бой. Победителя не оказалось. Иоанн III приказал войскам возвратиться в Москву. Осенью того же года вновь был предпринят пятый по счету поход на Казань. Теперь уже братья Иоанна Юрий и Андрей Большой предводительствовали войсками. Властитель Казани Ибрагим вынужден был в 1469 г. заключить мир «на всей воле государя Московского». Он возвратил свободу русским пленникам, взятым в течение 40 лет.
В первые пять лет правления у Иоанна складывались хорошие отношения с новгородцами, но те сами испортили их. Они попытались испытать характер великого князя, захватив некоторые московские земли и изгнав наместников Иоанна. Великий князь строго предупредил непослушных горожан, но это не успокоило их. В Новгороде начались большие волнения. Часть горожан выступила за Литву, часть — за Москву. Свершилось то, чего издавна ждали недруги, новгородцы послали большое посольство к Казимиру IV Литовскому с предложением принять город под свое владычество (протекторат). Казимир с лаской принял послов и заключил договор с новгородцами. В этом деле немалую роль сыграла вдова бывшего посадника Новгорода Марфа Борецкая — женщина знатная, хитрая, гордая и красноречивая.
Новгородцы думали, что Иоанн устрашится Литвы, но тот послал в город благоразумного чиновника Иоанна Федоровича Товаркова с грамотой. Митрополит Московский Филипп также призывал новгородцев к благоразумию, но все увещевания остались безуспешными. Тогда Иоанн III собрал боярский совет, который единодушно решил — быть войне. Новгород к войне не готовился, да и помощи от Казимира город быстро не мог бы получить.
23 мая 1471 г. Иоанн послал гражданам Новгорода грамоту, объявив им войну. Собрались большие силы. Войсками командовал сам князь. Новгородская земля запылала. Москвитяне проявили большую жестокость к соотечественникам. Выл взят Вышгород, в пепел обратили Руссу. К Иоанну были посланы гонцы из Новгорода, но в это же время Марфа Борецкая уговаривала народ на битву, и на ее призыв откликнулось до 40 тысяч горожан. 14 июля 1471 г. у стен Новгорода состоялась кровопролитная битва, в которой погибли 12 тысяч новгородцев, 1700 горожан пленены; понесли немалые потери и москвитяне. Иоанн с радостью воспринял весть о победе. В его руки попала грамота, подготовленная для Казимира, — памятник измены новгородцев своему отечеству. 24 июля многим знатным Новгородцам отрубили головы. Таким образом, вся Новгородская земля, кроме ее столицы им была покорена. Литва отказалась помогать Новгороду. В городе нашлись и изменники: они вывели из строя за одну ночь 55 пушек. Новгород был окружен со всех сторон великокняжескими войсками. К Иоанну явились послы города. Во время встречи с ними, в назидание, великий князь припомнил все прошлые измены новгородцев.
Новгородцы за свое непослушание выплатили Москве пятнадцать с половиной тысяч рублей (80 пудов серебра). Они возвратили Московскому княжеству вологодские земли по рекам Пинега, Мезена, Немьюга, Выя, Поганая Сура и другие. Великий князь продиктовал новгородцам свои условия перемирия. После этого Иоанн объявил об окончании войны. Марфа Борецкая была оставлена в покое как слабая женщина.
Пермский край уже в XI в. платил дань русским князьям, в XV в. в делах управления во многом зависел от Новгорода, в религиозных — от митрополита Московского, но всегда имел собственных правителей и торговал с Москвой как с особым государством. В 1472 г. вся Пермская земля была покорена и присоединена к Московскому княжеству.
До времени великий князь не обострял отношений с главным врагом — Ахматом, ханом Большой, или Золотой, Орды. Дальновидный Иоанн оттягивал развязку, так как время играло на него: Русь усиливалась из года в год, татары слабели. Целый год татары готовились к походу, но их внутренние распри не позволили свершиться замыслам. Более того, золотоордынцы потерпели неудачу — вятичи захватили их столицу Сарай, разорили ее и, захватив добычу, удалились. Однако в 1472 г. Ахмат с войском все же выступил походом на Русь. Навстречу ему была послана коломенская дружина. Татары уничтожили Алексин и остановились у Оки. Вскоре сюда же подошли основные силы великого князя, общая численность русских войск составила 180 тысяч человек. Хан Ахмат внимательно следил с противоположного берега за их передвижением, готовясь к битве. Но вдруг случилось непредвиденное. Татары начали отходить сначала медленно, а ночью побежали, гонимые страхом. Оказывается, не только страх, но и какая-то моровая болезнь в стане татар послужили причиной бегства. Русские не стали преследовать татар, воины были распущены по домам.
В 1472 г. умер Юрий, брат Иоанна III, скончался он холостым, на 32-м году жизни. В том же году Иоанн III женился на византийской царевне Софье (Зое) Палеолог, племяннице последнего византийского императора Константина XI. Брак был удачным и для великого князя, и для Руси.
Последний греческий император Константин XI Палеолог имел двоих братьев — Дмитрия и Фому. Фома с женой и детьми ушел из Греции в Рим, где Папа и кардиналы в благодарность за привезенные им сокровища назначили ему ежемесячное жалованье 300 золотых ефимков. Фома умер в Риме, его легкомысленные сыновья остались жить в Италии. Их юная сестра Софья, одаренная красотой и разумом, была любимицей двора. О ней говорили доброжелательно и с почтением. Папа римский искал ей достойного жениха, и его выбор пал на великого русского князя. Иоанну Васильевичу было направлено письмо (в 1469 г.) с предложением руки Софьи. Иоанн был обрадован, собрал совет, в котором участвовали его мать, митрополит Филипп, знатнейшие бояре. Выбор одобрили, но Иоанн хотел удостовериться в личных качествах Софьи. В Рим был послан Иоанн Фрязин. Возвратившись из Италии, он привез портрет невесты.
17 января 1472 г. Иоанн III отправил в Рим за царевной большое посольство во главе с тем же Иоанном Фрязиным. Через 4 месяца посольство прибыло в столицу Италии. Рим хотел, чтобы Русь склонила Золотую Орду воевать с Турцией. Фрязин пообещал удовлетворить это требование итальянцев. Более того, он пошел на дальнейшие уступки, пообещав поменять на Руси православную веру на католическую. Возможно, это была просто дипломатическая хитрость.
24 июня 1472 г. Софья выехала из Италии. В Дерпте Софью встретил посол Москвы. Псковитяне сердечно приветствовали будущую великую княгиню. Через пять дней она выехала в Новгород, там ей тоже была устроена пышная встреча.
Софья была уже около Москвы, когда великий князь собрал бояр на совет, чтобы решить один деликатный вопрос. Представитель Папы римского всю дорогу ехал в облачении католического священника в первых рядах русского посольства. Было решено, что «чтить другую веру есть унижение собственной», поэтому папскому посланнику было предложено спрятать крест, который несли перед ним, и не выдвигаться на первые места.
12 ноября 1472 г. царевна въехала в Москву. Митрополит встретил ее в церкви. Приняв благословение, Софья подошла сначала к матери Иоанна Марии, а затем к жениху. Свершилось обручение.
Римский посол настаивал, чтобы на Руси был принят устав Флорентийского собора, то есть была принята уния двух церквей — католической и православной, как это произошло в Западной Украине и Белоруссии. Пробыв 11 недель в Москве, представители Папы римского с богатыми дарами, но не более, отправились в обратный путь.
