В Александрии, где находилась богословская школа, жили ведущие богословы эпохи, престолу подчинялись десятки монастырских общин, его почитало множество духовных и мирских лиц; безусловно, это была самая влиятельная христианская церковь. Вызов Феодосия преимуществу Александрии в Египте восприняли с осуждением, так началась борьба с Константинополем за влияние в христианском мире, растянувшаяся на несколько столетий.

В 391 году Феодосий запретил язычество, инициировав волну преследований и закрытие храмов древнеегипетских богов. Менее восьмидесяти лет ушло на то, чтобы гонимое сообщество христиан превратилось в большинство, организующее гонения. В Александрии патриарх Феофил (384–412) воодушевил паству на борьбу с неверными, и фанатичные толпы ворвались в Серапеум, разбили «идолов», разрушили библиотеку (преемницу Великой библиотеки Мусейона), в которой хранилось до 40 000 книг. Племянник и преемник патриарха Кирилл (376–444) еще более ревностно стремился очистить страну от язычников и иноверцев, он добился изгнания евреев из города в 412 году, осквернил языческие святилища и побудил толпы христиан к уличному насилию, которое привело к убийству выдающейся женщины — математика и философа-неоплатоника Гипатии (ок. 370–415 гг.). Популярный учитель, она являлась светочем научного знания и философии, то есть областей мысли, рассматривавшихся христианами как глубоко языческие явления; ее смерть убедила многих других ученых в необходимости покинуть город, что стало причиной окончательного упадка этого поразительного центра древнего знания.

Честолюбивый и агрессивный Кирилл избрал тактику грубой силы и запугивания в спорах с богословами, придерживавшимися иных взглядов, в особенности если они имели отношение к главному сопернику Александрии — Константинополю. Он яростно и ядовито нападал на патриарха Константинопольского Нестория (умер в 451 г.), который пытался возобновить полемику о природе Христа, настаивая на том, что Деву Марию не следует называть Богородицей (Теотокос), так как она родила не Бога, а человека. Кирилл считал эту идею возрождением арианства и попыткой разделить божественную и человеческую природу Христа. На Третьем Вселенском соборе в Эфесе в 431 году он на заседаниях, еще до того как собралось большинство его оппонентов, запугивал присутствовавших при поддержке огромной и буйной компании сторонников; собор согласился осудить Нестория как еретика.

После Кирилла александрийский патриарший престол занял в 444 году Диоскор (умер в 454 г.), чья власть и тиранические манеры правления заслужили ему прозвище «фараон церкви». Однако это было сильное преувеличение: он не смог удержать Египетскую церковь от изоляции в христианском мире и утраты реального влияния на церковные дела.

Когда разгорелась новая дискуссия, Диоскор использовал объединенную мощь Рима, Константинополя и Антиохии для поддержки константинопольского монаха Евтихия, который разрабатывал антинесторианские взгляды Кирилла и учил, что Христос после воплощения имел единственную природу, поскольку человеческое в Нем было поглощено божественным, «растворилось, словно капля меда в море». Это была одна из форм монофизитства, верования, согласно которому у Христа только одна природа. В 449 году, на так называемом «разбойничьем соборе», участники которого порой вели себя недостойно, председательствовал Диоскор, желавший противопоставить это собрание Эфесскому собору; он потребовал оправдания Евтихия и принятия его учения, отлучения от церкви римского папы, смещения с постов епископов Антиохийской и Константинопольской церквей. Последний из названных иерархов вскоре умер от жестокого обращения.

Патриарх Александрии в этой ситуации вернул себе преимущественное положение среди глав церквей, однако нажил множество врагов по всему христианскому миру. Вскоре негативная реакция дала себя знать. На Вселенском соборе в Халкидоне в 451 году решения «разбойничьего собора» были аннулированы, Диоскора отлучили от церкви и сослали за недостойное поведение (а не за ересь); он умер через три года. Монофизитство и несторианство были осуждены, официальным учением признали доктрину о двойственной природе Христа: у Него одна личность и две совершенных, неразделимых и самостоятельных природы — такого взгляда и сегодня придерживается большинство христиан.

В результате по всей Александрийской патриархии вспыхнула ожесточенная борьба между халкидонцами (их называли «мелькитами», используя арамейский титул царя, из-за того, что они поддерживали государственную позицию) и коптами-«антихалкидонцами». Богословские различия между спорящими сторонами были чрезвычайно тонкими, но их преувеличивали, превращая в непреодолимую пропасть, те, кто представлял разные группы в политическом противостоянии. Сказывался сильнейший политический национализм коренных египтян, заставлявший доводить до предела богословский конфликт, что привело к непоправимому разрыву с Римской и Византийской церквями. Следует отметить, что существовали и другие типы монофизитства, а большинство коптов отвергало ярлык «монофизиты», предпочитая называть себя «антихалкидонцами».

Император Юстиниан (527–565) предпринял исключительные усилия, чтобы взять верх над антихалкидонцами, вынуждая Александрийского патриарха Феодосия (умер в 567 г.) принять постановления Халкидонского собора. Когда патриарх отказался, Юстиниан его низложил, а потом последовательно назначал преемников, но ни один из них не был принят местным населением. Феодосия выслали, но, что любопытно, он сумел устроиться при дворе супруги Юстиниана, Феодоры, которая сама была монофизиткой.

После 570 года в Александрии имелось два соперничающих патриарха: один — мелькитов, другой — антихалкидонцев. Первый из них никогда не избирался из египтян: каждый раз новый патриарх прибывал в Александрию из чужих земель, в то время как местный антихалкидонский патриарх изначально вынужден был селиться в монастыре, за чертой города. Соответственно приверженцы той и другой группы принадлежали разным частям египетского общества, делились на тех, кто говорил на греческом или на коптском языке, кто был землевладельцем или крестьянином, сторонником империи или националистом. В целом в стране насчитывалось около 200 000 мелькитов и шесть миллионов антихалкидонцев. Раскол так никогда и не был преодолен, и в итоге родилась независимая Египетская церковь, известная в Риме и Константинополе как Коптская. Мелькиты позднее стали частью Православной церкви.

В 395 году император Феодосий разделил Римскую империю между двумя своими сыновьями, которые правили западной и восточной частями страны, соответственно из Рима и Константинополя. Запад вскоре стал разваливаться; Рим пострадал в 410 году от нашествия вестготов, последний римский император был низложен в 476 году. Орды варваров вскоре расселились по всей Италии, а вандалы проникли даже в Северную Африку. С другой стороны, восток, известный как Византийская империя, находился в лучшем положении, несмотря на набеги булгар и славян, постоянно проверявших на прочность северную границу, а также персов, угрожавших с востока.

Когда в 527 году Юстиниан стал императором, он решил вернуть Римскую империю к ее былому величию и начал с возвращения Северной Африки, из которой изгнали вандалов (533), а продолжил, отвоевав Рим у остготов (536). Юстиниан считал, что единство империи зависит от единства веры.

Для Египта это означало внедрение принципов Халкидонского собора, а также уничтожение остатков язычества: в 535 году закрыли главный храм Исиды в Филе, где блеммии и нубады — основные нубийские племена, населявшие этот регион у нильского порога, за южной границей Египетского государства той поры, — продолжали поклоняться древним богам. Юстиниан намеревался обратить их в христианство, но его жена Феодора направила к нубийцам монофизитскую миссию, которая опередила конкурентов благодаря помощи местных единоверцев. Юстиниан предпринял новые попытки утвердить халкидонское учение в сельских районах Египта, для чего, в частности, был построен монастырь Святой Екатерины на Синае (ок. 530 г.), сегодня являющийся греческой православной обителью и хранилищем великолепных иллюстрированных рукописей.