Операции предполагалось вести из Великих Лук, Смоленска и Брянска. Северная группа Шереметьева наступала из Великих Лук на Вильню, прикрывая одновременно Новгород и Псков от возможного наступления шведов. Центральная группа Черкасского наступала из Смоленска на Борисов - Минск - Вильню. С ней взаимодействовав казаки Золотаренко. Обе группы должны были одновременно подойти к Вильне, часть войск оставить здесь, а другой части пойти на Ковно - Гродно - Брест.

Войско Трубецкого наступало на Старый Быхов - Слуцк - Новогрудок - Брест. Кроме того, предполагалось послать на речных судах московский отряд из Киева в бассейн Припяти.

Свое наступление московиты начали 4 мая с осады Динабургского замка. Но, опасаясь столкновения со Швецией, московиты вскоре сняли осаду, уже 9 июля Динабург заняли шведы.

В мае - июне войско ВКЛ во главе с князем Лукомским вело бои в полоцко-витебском Подвинье возле деревни Ореховичи, дважды штурмовало Витебск.

К незанятому в 1654 году Велижу присоединились Езерищенский замок и Суражский замок, где в январе и феврале 1655 года произошли перевороты. Местные жители, организовав заговор, частично перебили, частично связали солдат и воевод московских гарнизонов и передали их Радзивиллу. Эти мятежные города стали базами отрядов ВКЛ.

Только 27 мая войска М. В. Шереметьева подошли к Велижу и начали осаду. 17 июня велижский «державца» Я. Домашевский ввиду голода вынужден был сдать город. 20 июня московским отрядам, посланным из Полоцка и Дисны, с боем пришлось брать Друю, которую защищал отряд полковника Косаровского, но после жестокого боя московитам пришлось отступить. Эти события повлияли на настроения в ранее занятых Невеле и Сураже, где среди населения была зафиксирована «шатость большая» (т. е. склонность к измене царю).

В юго-западной части ТВД, куда из Брянска направлялось войско Трубецкого, существовали свои проблемы. По-прежнему несокрушимым для царских войск оставался Старый Быхов, к ВКЛ опять перешли Орша, Дубровно и Копысь, неспокойно было в Шклове. На обоих берегах Березины всю зиму 1654/55 года стояли войска Радзивилла.

Центральная группировка московских войск начала снова захватывать верхнеднепровские города, восстанавливать судоходство на Днепре, по которому доставлялась значительная часть провианта и боеприпасов. Для решения этих задач была выделена группа во главе со стольником З. Ф. Леонтьевым, которая в конце апреля с боями заняла Дубровно, 11 мая — Оршу, 13 мая — Копысь и очистила от войск ВКЛ левый берег Днепра. Войско Радзивилла (около 15 тыс. чел.) отступило и стало лагерем в Толочине.

Чтобы очистить междуречье Днепра и Березины и создать плацдарм для летнего наступления войск Трубецкого, сюда направили казаков Золотаренко. В конце февраля 1655 года в «подъездах» под Могилев и в глубоких рейдах за Березину и Птичь они дезорганизовывали тылы войск Радзивилла и отвлекали его силы от Могилёва. В первой половине марта казаки захватили и сожгли Бобруйск, Королевскую Слободу, Глуск и Глусский замок. В середине мая 1655 года несколько тысяч казаков совершили рейд к Березине.

7 июня из-под Копыси на помощь Витебску с большим отрядом войск был послан стольник И. Б. Милославский, 11 июня возле деревни Вежицы на реке Дисна он разбил отряд конных и пеших людей Венжика — племянника князя Лукомского. Воевода А. И. Лобанов-Ростовский в Полоцком повете разбил отряд самого князя Лукомского и 27 июня занял Лукомль. Этими действиями была снята угроза Витебску со стороны войск ВКЛ, царская армия получила возможность без преград двигаться в глубь территории современной Беларуси.

10 июня воевода князь Ю. Барятинский разбил под Борисовом отряд К. Поклонского, но овладеть Борисовским замком не сумел, несмотря на несколько штурмов. Стратегическая важность Борисова, контролировавшего Березину и движение по так называемой «посольской дороге» вынудили царскую ставку бросить сюда отряд окольничего Бориса Хитрово из 5400 чел. (4159 чел. пехоты, 1207 всадников). 19 июня он занял Борисов, гарнизон которого отступил за Березину, сжегши замок и уничтожив мост через реку. Московское войско, согнав на работу крестьян из окрестных деревень, к 24 июня восстановило мост и бросилось вдогонку за неприятелем, которого разбило за Смолевичами.

Вскоре началось наступление на Минск. Московскому войску и казакам Золотаренко царь приказал, чтобы они шли «в Менск не мешкая нигде ничем». Укрепления минского замка были в плохом состоянии, поэтому войску ВКЛ пришлось сражаться в открытом поле. 3 июля 1655 года в жестоком бою на подступах к городу победы не достигла ни одна из сторон, однако войска ВКЛ отступили в западном направлении.

В июне - июле пали Лукомль, Смиловичи, Свислочь, Борисов, Минск, Койданово и ряд других пунктов. Золотаренко в письме от 2 июля 1655 года сообщил царю, что его казаки штурмом взяли Свислочь и «всех под меч пустили (убили всех жителей и защитников города — А.Т.), а самое место и замок без остатку сожгли».

Летом 1655 года центральная группировка царских войск двигалась к столице ВКЛ. 4-5 июля ее основные силы собрались в Минске. 12 июля царь в своей ставке в Борисове сделал заявление, которое раскрыло главную цель войны: было объявлено, что он идет «к Вильно и Оршаве». Именно стремление занять трон короля Речи Посполитой направляло царские амбиции в войне против Речи Посполитой.

В авангарде московских войск, наступавших на Вильню, шли полки воевод И. С. Прозоровского и О. Щербатова, при поддержке казаков И. Золотаренко. Возле Ошмян между ними и 3-тысячным отрядом шляхетской конницы и пехоты Григория Глебовича произошел бой, в результате которого отряд ВКЛ отступил.

От пленных стало известно, что в Вильне накануне кончился сейм ВКЛ, который объявил посполитое рушение, шляхта всех поветов стала срочно съезжаться в Вильню.

В конце июля московские ратники сосредоточились на подступах к Вильне у местечка Стадолакты, им противостояли войска Радзивилла и Гонсевского общим числом около 10 тысяч человек. Но Гонсевский и Радзивилл никак не могли договориться друг с другом.

Из Вильни срочно эвакуировались зажиточные горожане, особенно еврейские семьи. С горожан собрали военный налог — 100 тысяч злотых.

Чтобы избежать разрушения города, виленский православный епископ Рафаил обратился к московским воеводам с предложением о мирной сдаче города в обмен на сохранение прав и привилегий виленцев. Крупные магнаты (Глебович, Сапега и др.) тоже соглашались признать власть царя, если он сохранит за ними города и поместья, другие аладения, права и привилегии. К этим предложениям присоединилась и католическая церковь. Но царская ставка их не приняла.

Утром 29 июля (8 августа по новому стилю) сторожевые роты Радзивилла за полмили от города столкнулись с передовыми частями московских войск и стали отступать к Вильне, у стен которой произошел жестокий бой. После полудня московиты и казаки ворвались в город. Особенно упорно защищался гарнизон Верхнего и Нижнего виленских замков под командованием Казимира Жеромского, но и он сдался 31 июля. По свидетельствам очевидцев, московитами и казаками «на улицах, в домах и костёлах было более 10 тысяч человек убито, других забрали в неволю московскую, большая часть города стала полем боя и была окутана пламенем и пеплом». Иными словами, от лап озверевших дикарей пало не менее трети виленцев.

Остатки войска ВКЛ (около 5 тыс. чел.) отступили на правый берег Вилии, сожгли переправу и направились в Жамойтию, к Кейданам.

Город горел неделю. 4 (14) августа царь въехал в полусгоревший город. В тот же день он объявил себя великим князем Литвы, Волыни и Подолии. Вскоре шляхту на оккупированных территориях царские чиновники стали приводить к присяге свежеиспеченному великому князю.

Виленским воеводой царь назначил князя М. С. Шаховского. В универсале от 7 октября Алексей Михайлович обещал безопасность шляхте, мещанам и крестьянам края, однако ему никто не верил. В окружающих лесах уже действовали крестьянские отряды.