В годы Первой мировой войны публицистический голос С. А. Ефремова, ведущего украинского литературоведа и одного из лидеров национальнокультурного движения, становился все более громким. В январе 1917 года Ефремов от имени ТУПа направляет письмо президенту США В. Вильсону с поддержкой его плана окончания войны, предусматривавшего признание за всеми народами Европы права на самоопределение.
Узнав о победе Февральской революции, Сергей Александрович с головой уходит в общественно-политическую работу. Он выступает одним из инициаторов создания Центральной Рады, избирается председателем Союза украинских автономистов-федералистов (преобразованного из ТУП), а в июне 1917 года становится председателем Украинской партии социалистов-федералистов, стоявшей на умеренных, либерально-демократических позициях и объединявшей в своих рядах различных представителей украинской творческой интеллигенции. Членами этой партии были Д. И. Дорошенко, Л. М. Старицкая-Черняховская, А. В. Никовский и многие другие.
Особенно заметным в первой половине 1917 года было участие Ефремова в работе Центральной Рады, стремительный рост популярности и влияния которой во многом был обязан его неординарной личности. В марте 1917 года С. А. Ефремов был избран в Комитет Центральной Рады, в апреле вместе с В. К. Винниченко стал заместителем ее председателя, М. С. Грушевского, входил в состав делегации Центральной Рады на переговорах с Временным правительством в Петрограде в мае 1917-го, присылая в киевскую газету «Нова Рада» репортажи о ходе этих переговоров. Ефремов был одним из авторов 1 Универсала Центральной Рады.
Однако уже середине лета 1917 года С. А. Ефремов отошел от активной работы в Центральной Раде. Ему претил курс, навязываемый Раде левым крылом представленных в ней партий — украинских социал-демократов и украинских социалистов-революционеров. Свою роль сыграло и ухудшение личных отношений С. А. Ефремова с лидерами этих партий М. С. Грушевским и В. К. Винниченко.
Со второй половины 1917-го года Сергей Александрович, разочарованный практикой повседневной политической борьбы (в основном за министерские портфели, а не за выбор политического курса) опять сосредоточился на публицистике.
Шквал негодования вызвала у Ефремова кровавая вакханалия, устроенная в Киеве красными войсками, взявшими город в последние дни января 1918 года В пламенном письме одному из большевистских командиров, Юрию Михайловичу Коцюбинскому, сыну выдающегося украинского писателя М. М. Коцюбинского, Сергей Александрович выразил гневный протест и личные упреки. Абсолютно неприемлемой для С. А. Ефремова была и идея обобществления земли, на практике означавшая уничтожение основ жизни и культуры украинского крестьянства. Ужасы пережитого им в Киеве красного террора Ефремов описал в публицистическом очерке «Под обухом. Большевики в Киеве». Остро критиковал Ефремов и беспомощность эсеровского правительства В. А. Голубовича в марте — апреле 1918 года.
Не принял С. А. Ефремов и совершенный Павлом Петровичем Скоропадским переворот 29 апреля 1918 года, отказавшись войти в состав нового, в целом центристского по своему первоначальному составу, правительства. Более того, Д. И. Дорошенко, возглавивший Министерство иностранных дел в гетманском Совете министров, по его инициативе был исключен из партии социалистов-федералистов.
Вместе с другими членами своей партии в мае 1918 года С. А. Ефремов вошел в антигетманский Украинский национальный союз, на первых порах руководимый социалистом-федералистом А. В. Никовским. Но после того, как возглавивший его 18 сентября В. К. Винниченко развернул деятельность по дестабилизации положения в Украине с целью свержения гетмана, С. А. Ефремов отошел от активного участия в нем.
С лидерами Директории В. К. Винниченко и С. В. Петлюрой Сергей Александрович принципиально расходился в политическом и личном отношении. Находясь в оппозиции к власти П. П. Скоропадского, С. А. Ефремов все же понимал, что падение гетмана в сложившейся ситуации окончательно погубит Украину как государство и откроет путь к власти большевикам. Тем не менее, в схватке, разгоревшейся в ноябре — декабре 1918 года между гетманом и Директорией, он не примкнул ни к одной из сторон.
В конце 1918 года С. А. Ефремов окончательно отошел от политической деятельности, полностью сосредоточившись на научно-исследовательской работе. В январе 1919 года его избрали действительным членом образованной Украинской академии наук и предложили занять должность секретаря историко-филологического отделения. Во время второй большевистской оккупации Киева в марте — апреле 1919 года Сергей Александрович находился в заключении, но по ходатайству руководства Украинской Академии наук, где тогда ведущую роль играл А. Е. Крымский, он был освобожден, хотя и в последующие месяцы притеснения продолжались, но теперь уже со стороны администрации Добровольческой армии, которая закрыла восстановленную Ефремовым под старым названием «Рада» газету «Новая Рада».
После окончательного перехода Киева под власть большевиков в июне 1920 года Ефремову как видному украинскому общественно-политическому деятелю либерально-демократического направления некоторое время пришлось скрываться неподалеку от города, в Боярке. Однако по ходатайству руководства академии наук, прежде всего ее «несменяемого секретаря» Агатангела Крымского, ему удалось получить амнистию и вернуться к научной деятельности. Осознавая постигшее украинское освободительное движение поражение, Ефремов примирился с большевистским господством, хотя по идейным и моральным убеждениям не принимал новую власть.
В 1922 году С. А. Ефремов был избран вице-президентом Всеукраинской академии наук (ВУАН). Казалось бы, самые страшные годы остались позади. Большевистская власть для упрочения позиций в непокорной республике демонстрировала свое намерение поддерживать украинский язык и культуру, но, вместе с тем, все решительнее навязывала творческой интеллигенции свою идеологию, неприемлемую для большинства ее представителей, в том числе и для Сергея Александровича Ефремова.
Еще в 1919 году С. А. Ефремов возглавил авторитетную комиссию по изданию произведений украинских классиков литературы и науки (Т. Г. Шевченко, М. П. Драгоманова, В. В. Антоновича и др.), параллельно работая в других комиссиях, в частности в Археографической и Постоянной комиссии для составления Биографического словаря деятелей Украины, которую возглавлял в 1923–1929 годах. В 1920-х годах выходят его монографии, посвященные М. Коцюбинскому (1922), И. Нечую-Левицкому (1924), И. Карпенко-Карому (1924), Панасу Мирному (1928). В 1924 году увидело свет доведенное до первых послереволюционных лет 4-ое издание «Истории украинской литературы», а два года спустя — переработанная книга о жизни и творчестве И. Я. Франко.
Однако политические бури, и в первую очередь репрессии против украинских общественных и культурных деятелей, все ощутимее затрагивали и С. А. Ефремова. В сфабрикованном властью деле «Центра действия» в 1923–1924 годах Сергей Александрович поддерживал обвиняемых, и особенно — президента Украинской академии наук Н. П. Василенко.
В конце 20-х годов объектом откровенной травли и грубых обвинений в антисоветской деятельности и «буржуазном национализме» стал и Сергей Александрович Ефремов. Против него выступил чрезвычайно влиятельный в те годы «национал-коммунист», нарком юстиции и генеральный прокурор УССР, с 1927 года — нарком просвещения УССР Н. А. Скрипник, грозивший поставить ученого на колени, если тот не раскается в совершенных им преступлениях.
С. А. Ефремов, вполне осознавая свою обреченность, вел себя открыто и мужественно. 21 июля 1929 года его арестовали, инкриминировав руководство выдуманным большевистскими репрессивными органами контрреволюционным «Союзом освобождения Украины» («Спілка визволення Украни» — СВУ). По этому делу в марте — апреле 1930 года после изнурительных допросов, шантажа и давления Ефремов предстал перед показательным судом, проходившим в зале оперного театра в Харькове, тогдашней столице УССР.
