В 1565 г. Орден иоаннитов, теперь уже называвшийся Мальтийским, под предводительством своего самого выдающегося Великого Магистра - Жака Паризо де ла Валетта - успешно отразил нападение турок на Мальту в ходе одной из наиболее знаменитых осадных кампаний в истории военного искусства. Город Ла Валетта, воздвигнутый внутри мощных фортификационных сооружений, не раз отражавших нападения воинов ислама, был назван в честь Магистра - главного героя этой Великой осады. Флот Ордена немало способствовал знаменитой победе западных христиан в Кипрской войне 1570-73 гг. и, в особенности, в знаменитом морском сражении при Лепанто в 1571 г., отведшем турецкую угрозу от "мягкого подбрюшья Европы".
К тому времени турки захватили большую часть Венгрии, и турецкий флот непосредственно угрожал Италии. В 1570 г. турецкий султан Селим I развязал войну с целью захвата острова Кипр, обеспечения полного господства османского Полумесяца в восточном Средиземноморье и исходного плацдарма для дальнейшей исламской экспансии против Италии и Испании. Выполнению этого замысла турецкого султана способствовало испано-венецианское соперничество. Папе Пию V удалось организовать антитурецкую испано-венецианскую коалицию, т.н. "Священную Лигу", в которую вошли Испания, Венеция, Генуя, папа, Мальтийский Орден и мелкие итальянские княжества. Командовал союзным флотом дон Хуан Австрийский, кавалер ордена Золотого Руна и побочный сын Карла V - владыки Священной Римской Империи.
7 октября 1571 г. у мыса Скрофа при входе в Патрасский залив Ионического моря произошел морской бой, вошедший в историю под названием Лепантского сражения (Лепанто находится в 60 км от мыса Скрофа). Прибыв на остров Корфу, дон Хуан получил сведения о том, что турецкий флот ушел в Лепанто. Он принял решение блокировать магометан в Патрасском заливе, куда и повел свои силы. Турецким флотом командовал Муэдзин-Заде-Али-паша. Али получил от султана повеление атаковать флот христиан. Выполняя приказ султана, он двинул мусульманский флот из залива в открытое море. В его составе были эскадры султана Александрии Мехмета-Сирокко и алжирского бея Улуг-Али. Турецкий адмирал считал, что христиане стоят на якоре у острова Кефалония, а дон Хуан считал, что турки стоят в Лепанто. Поэтому встреча двух гигантских армад у мыса Скрофа произошла неожиданно для обоих противников.
Берег между Петала и Калидоном низменный, а потому разведчики дона Хуана смогли увидеть парусный турецкий флот раньше, чем турки заметили христиан, шедших под веслами. Вообще же в бою при Лепанто паруса применялись лишь при подходе к району развертывания флотов. Затем они убирались, и дальнейшие действия происходили в соответствии с требованиями тактики гребного флота.
На вооружении у кораблей находилась сильная артиллерия и большое количество стрелков из аркебуз (фитильных ружей). Для наиболее полного использования огнестрельного оружия дон Хуан внес поправки в конструкцию кораблей, приказав срезать на галерах носы. Однако артиллерия стала лишь средством завязки боя, а основным приемом борьбы являлся абордаж. Медленность заряжания орудий и небольшая точность артиллерийского огня исключали длительную артиллерийскую дуэль, зато позволяли сойтись на абордаж и таран, как в древние времена. Части боевого порядка турок не взаимодействовали или же опаздывали с осуществлением взаимодействия. Поэтому магометанский флот уничтожался по частям. Отдельные военачальники союзников по собственной инициативе и своевременно шли на выручку соседей и маневрировали лучше мусульман. Назревало окружение судов Улуг-Али, который плену предпочел бегство с 13 кораблями. Удалось вырваться из окружения и бежать еще 35 турецким судам. В ходе боя союзники потопили 20 мусульманских галер. Еще 200 кораблей противника оказались трофеями христиан. В результате поражения турок было освобождено 12 000 христианских гребцов-невольников. Союзники потеряли убитыми свыше 7 000 человек, не считая убитых гребцов, которых только на мальтийских галерах насчитали около 2,5 тыс. человек.
В 1607 г. Император Рудольф II Габсбург пожаловал Великому Магистру титул князя «Священной Римской Империи германской нации», который был подтвержден в 1620 г. Императором Фердинандом II. С этого времени звание Великого Магистра Ордена Святого Иоанна было (как и у Верховного Магистра Тевтонского Ордена) неразрывно связано с титулом князя «Священной Римской Империи», а в 1630 г. — со статусом, соответствующим рангу Кардинала Святой Римской Церкви с титулом “Eminenza” (“Высокопреосвященство”, хотя некоторые историки переводят его и как “Преимущество”, или “Преимущественнейшая Светлость”).
Орден Святого Иоанна превратился в независимую державу, располагавшую 10 000 рыцарей по всей Европе. Военно-морская академия на Мальте считалась лучшей в мире. Сыновья многих правителей проходили там курс обучения. Европейские монархи получали оттуда своих капитанов и адмиралов. Так, по просьбе Императрицы Екатерины II российский военный флот был реорганизован именно мальтийскими рыцарями.
Орден учреждал публичные школы и построил знаменитый Мальтийский коллегиум, который затем получил статус университета. Госпитальеры построили также публичную библиотеку, которая была одной из крупнейших в Европе той поры.
Рыцарский Орден поощрял занятия искусством, музыкой, наукой. Как и на Родосе, Орден основал на Мальте наиболее современные для того времени госпитали, выступив первопроходцем в деле лечения душевнобольных, изучения анатомии и в изоляции инфекционных больных. По традиции пациенты госпитальеров получали намного лучшую пищу, чем обслуживающие их хозяева. Пища и питье им подавались в серебряной посуде. Только если член Ордена сам заболевал или ослабевал телесно, Магистр разрешал ему получать ту же пищу, что и пациенты в госпиталях.
Юридическое положение Ордена, как члена международно-правового сообщества, было признано всеми без исключения государствами Западной Европы. Именно в этом качестве субъекта международного права Орден Святого Иоанна был представлен на Вестфальском мирном Конгрессе в 1643 — 1648 гг., завершившим Тридцатилетнюю войну, на Нюрнбергских переговорах суверенов - участников мирного договора - об условиях его выполнения и на переговорах между сословиями «Священной Римской Империи». Орден Святого Иоанна принимал участие в заключении Ниймегенского (1678 г. г.) и Утрехтского (1713 г.) мирных договоров и в заключении международно-правовых соглашений Речи Посполитой (Польско-Литовского феодального государства) с Российской Империей в 1774 — 1776 гг. и 1797 г.
Мальтийский Орден был представлен постоянными посольствами при крупнейших европейских дворах, например в 1747 г. в Риме, Париже, Мадриде и Вене, и поверенными в делах при дворах меньшей значимости.
Многие французские армейские и морские офицеры, сражавшиеся за независимость североамериканских колоний от британской короны, были мальтийскими рыцарями, как например, бальи Пьер-Андре де Сюффрен де Сен-Тропес, рыцарь Большого Креста Ордена Святого Иоанна Иерусалимского, командор флота Ордена, вице-адмирал Франции, посол Мальтийского Ордена при дворе французского короля и член наследственного Ордена рыцарей Цинцинната, основанного Джорджем Вашингтоном и его офицерами.
В Старом Свете более двух столетий корабли рыцарей Ордена крейсировали в Средиземноморье в качестве морских конвоев для защиты от турецких пиратов. Орден построил множество госпиталей для больных и неустанно занимался благотворительностью, помогая слабым и бедным. Мальтийские рыцари доблестно сражались в войсках «Священной Римской Империи» против турок в 1775, 1782 и 1783 гг.
Взаимоотношения между Российской Империей и Суверенным (или, как тогда говорили, Державным) Мальтийским Орденом в XVII — XIX вв. носили весьма разнообразный характер. В течение многих десятилетий, если не сказать — столетий, создавался феномен, который историк Ордена фра Кирилл Туманов назвал “Русской легендой”. Создавалась она из различных элементов, главным из которых были средиземноморские интересы России.
