Испытывая крайние финансовые затруднения, Антиох III решил поправить дело уже испытанным способом: ограбить местные храмы в Элиманде, что вызвало восстание местного населения, в ходе которого погиб и сам Антиох. Немедленно начался распад воссозданной Антиохом III державы. От Селевкидского государства вновь отделились Греко-Бактрия и Парфия, отпала Персида, начались волнения во многих областях.

Время после Антиоха III — это постепенный упадок Селевкидского царства, с которым упорно, хотя и безуспешно, пытаются бороться некоторые из селевкидских царей. Одна из таких попыток была предпринята Антиохом IV Эпифаном (175–163 гг. до н. э.). Он вел умелую, очень осторожную политику. Им были совершены два успешных похода в Египет, давшие огромную добычу. Однако попытка присоединить Египет оказалась безуспешной. Римляне внимательно наблюдали за развитием событий в Восточном Средиземноморье и решительно воспротивились этой акции Антиоха, справедливо полагая, что объединение двух царств под властью одного царя создаст серьезную угрозу римским интересам. Особенно активно Антиох IV занимался внутренними делами государства. Он сознавал, что государство распадается, и искал средства, способные усилить его внутреннее единство. Это средство, как ему казалось, он нашел в эллинизации страны. Время Антиоха IV — последний период активного градостроительства в царстве Селевкидов. Помимо создания новых полисов, царь старался поддерживать во всех частях страны все эллинизованные элементы среди местного населения. Они получали различные привилегии, а их населенные пункты — полисный статут. Так, в это время полисом стал Вавилон. Политика Антиоха IV иногда приводила к прямо противоположным результатам, нежели те, на которые он рассчитывал. Это объяснялось тем, что эллинизация означала ломку местных традиционных отношений, усиление эксплуатации народных масс. Поэтому местное население активно противодействовало принятию всего эллинского, опиралось на местные традиции. Именно это случилось в Иудее. Превращение Иерусалима в полис, введение греческих культов, создание гимнасия радостно приветствовались лишь одной из социальных групп местного общества — так называемыми эллинистами. Протест же народных масс вылился в народную войну под руководством так называемых маккавеев (167–142 гг. до н. э.). Эти события известны благодаря обилию источников, освещавших их. Однако подобные, но менее известные нам конфликты развертывались и в других частях государства Селевкидов. Видимо, во время похода в Элимаиду для подавления разгоревшегося там восстания и погиб Антиох IV.

Последние десятилетия существования Селевкидского государства наполнены почти непрерывной династической борьбой, буквально разрывающей государство на части. На востоке усиливается Парфянское царство, которое, пользуясь ослаблением Селевкидов, провинцию за провинцией захватывает их владения на Востоке. Завоеванию Мидии парфянский царь придавал такое значение, что после этого принял титул «Великий». После Мидии в руки парфян переходят Северная Месопотамия, Вавилония, Элимаида. Власть селевкидских царей теперь ограничивается только Сирией. Однако в 140–130 гг. до н. э. были сделаны еще две попытки воссоздать могущество Селевкидов: сначала Деметрием II, а затем Антиохом VII Сидетом (138–129 гг. до н. э.). Оба эти похода, особенно последний, показывают, что противостояние Селевкидов и парфян имело определенную социальную подоплеку. Парфянские завоевания лишали греческие полисы привилегированного положения, и поэтому их граждане готовы были жестоко сражаться с парфянами. Когда парфяне завоевали Месопотамию и Вавилонию, граждане греческих полисов призвали Селевкидов прийти к ним на помощь и в случае появления селевкидских войск немедленно поднимали восстания, что создавало очень серьезные трудности для парфян.

Особенно ярко все это проявилось во время похода Антиоха VII в 130 г. до н. э. Селевкидский царь привел на Восток весьма многочисленную и закаленную в боях армию. Он смог объединить и отправить в поход основные силы греческих полисов Сирии. Попытка обратного завоевания Междуречья и Мидии полностью отвечала их интересам. Это была последняя возможность восстановления эллинистической политической системы — господства греков на Востоке. Греки и македоняне, жившие здесь, открыто восстали против парфян и присоединились к Антиоху. В трех последовательных сражениях парфянские войска были разбиты Антиохом, все Междуречье, а затем и Мидия оказались в его власти. На зимние квартиры селевкидская армия расположилась уже в коренных землях парфян, что и привело ее к трагическому концу. Расквартированные в парфянских и гирканских городах селевкидские войска притесняли местное население, в конце концов поднявшееся против завоевателей. Восстание было хорошо организовано и началось одновременно во всех городах. Антиох пытался помочь своим осажденным подразделениям, но столкнулся с главными силами парфян. В разыгравшемся сражении Антиох VII был разбит и погиб в бою. Все, что отвоевал Антиох, немедленно отошло под власть парфян.

Дальнейшая история Селевкидов — это непрерывные династические войны. После Антиоха IV все 19 царствовавших царей погибают насильственной смертью. В дела Селевкидов активно вмешиваются все соседние государства. Наконец, в 83 г. до н. э. остатки Селевкидской державы завоевывает царь Армении Тигран II. Через 20 лет после разгрома Тиграна римлянами Сирия превращается в римскую провинцию (63 г. до н. э.).

Возникновение системы новых государств превратило Грецию и Македонию в сравнительно второстепенный район эллинистического мира. Экономический и военный потенциал Македонии был много меньшим, чем у государств Селевкидов и Птолемеев. Эллада переживала упадок, причинами которого были массовое переселение греков на Восток, перемещение туда торговых путей, рост новых экономических центров, непрерывные социальные конфликты. Кроме того, Греция была постоянным объектом притязаний со стороны Македонии и других эллинистических держав. Уже в конце III в. до н. э. в греческие дела начинает вмешиваться и Рим.

Тем рубежом, который ознаменовал для Греции и Македонии конец периода борьбы диадохов и установление определенной стабильности, было нашествие кельтов (галатов), захлестнувшее Балканский полуостров в 280–277 гг. до н. э. Кельты разгромили армию Птолемея Керавна, только что провозглашенного царем Македонии. Птолемей погиб в бою. Ужасы кельтского нашествия усугублялись политической анархией, воцарившейся в Македонии. Главная часть армии галатов, руководимая Бренном, двинулась на юг. Их отряды захватили большую часть Северной Греции и, прорвавшись в Центральную Грецию, дошли до Дельф. Возле все эллинского святилища Аполлона произошла решительная битва, в которой объединенные силы этолийцев, беотян и фокидян нанесли поражение кельтам. После этого часть кельтов переправилась в Малую Азию, а часть отошла на север. Победа над оставшимися в Европе кельтскими отрядами Антигона Гоната, сына Деметрия Полиоркета (277 г. до н. э.), позволила ему претендовать на власть в Македонии. Вскоре он был провозглашен царем (276–239 гг. до н. э.) и стал основателем династии Антигонидов, которая правила здесь до конца существования самостоятельного Македонского государства.

В соответствии с традициями македонской политики Антигон стремился укрепить свое влияние в Греции. Основным опорным пунктом Македонии здесь был Коринф, в ряде других городов также стояли македонские гарнизоны. Особенно важны были для Македонии Деметриада, Халкидики и Пирей, которые обеспечивали связь с Коринфом. В ряде городов Пелопоннеса были установлены промакедонские тиранические режимы (Элида, Мегалополь, Аргос). Основная масса греческих полисов стремилась к полному освобождению страны от македонского влияния. Важнейшим этапом в борьбе греков с Македонией была так называемая Хремонидова война, продолжавшаяся приблизительно с 267 по 262 г. до н. э. Инициатором войны выступил царь Египта Птолемей II, стремившийся ослабить позиции Македонии. Под его эгидой был создан союз, включивший Спарту, Ахайю, Афины. Этот союз пользовался поддержкой всех антимакедонских сил, особенно в Пелопоннесе. Война была неудачной для греков. Египетский флот был разбит македонянами у острова Кос, македонские отряды, занимавшие Коринф, препятствовали объединению сил Афин и их пелопоннесских союзников, спартанский царь Арей погиб во время попытки прорваться через Истмийский перешеек. В конечном счете больше всего пострадали в результате поражения Афины. Город был взят македонянами. Антигон вновь поставил гарнизон в Пирее и в самих Афинах.