Однако этот экономический подъем имел и обратную сторону, он приводил к усилению эксплуатации местного населения. Разложение архаических форм социальной организации и внедрение рабства также приводили к ухудшению положения народных масс. Основным фактором, усиливавшим социальную напряженность и обострявшим конфликты, был сам характер Селевкидского государства, возникшего в результате завоевания и служившего инструментом эксплуатации местного трудящегося населения. Только часть местной знати в той или иной степени включалась в состав господствующих слоев царства Селевкидов. Большая часть населения огромной страны была объектом эксплуатации, что порождало социальный протест, приобретавший различные формы: от распространения враждебных Селевкидам религиозных сочинений (особенно популярных в Иране) до открытых вооруженных выступлений. По сообщениям Полиэна, известно, например, о борьбе в Персиде между греческими поселенцами и местным населением. Восстание против господства Селевкидов вспыхнуло в Иудее.

Политическая история Селевкидов определялась теми основными факторами, о которых говорилось выше. Уже Антиоху I пришлось вести военные действия как в Малой Азии, так и в Южной Сирии. В Малой Азии он разгромил галатов (278–277 гг. до н. э.), за что получил титул «Спасителя» (Сотера). Важнейшую роль в этой победе сыграли боевые слоны. Менее успешной была его война с Птолемеями (Первая сирийская война —274–271 гг. до н. э.). Хотя союзник Антиоха македонский царь Антигон Гонат сумел нейтрализовать действия могущественного египетского флота, Антиоху, ведшему сухопутную войну, не удалось добиться сколько-нибудь серьезных успехов. Птолемей II сохранил все свои владения в Южной Сирии и даже расширил зону своего влияния в Малой Азии. К концу царствования Антиоха I полностью независимым стал Пергам.

В царствование Антиоха II — преемника Антиоха I — разразилась Вторая сирийская война. Сведения о ней в источниках чрезвычайно отрывочны. Антиоху II удалось несколько расширить границы своих владений в Малой Азии и Южной Сирии. В это время резко изменилась ситуация на Востоке. Около 250 г. до н. э. происходит отпадение от центрального правительства Бактрии и Парфии. Причины этого кроются в изменении общей линии политики Селевкидов. Селевк I и Антиох I уделяли большое внимание этим областям. Здесь активно строились новые города, укреплялись границы, например была построена стена, окружившая весь Мервский оазис. Однако в дальнейшем центр тяжести политики Селевкидов перемещается на Запад и восточные сатрапии начинают рассматриваться правительством только как объект эксплуатации, получения средств для ведения активной политики на Западе. Греческое и македонское население этих сатрапий не могло с этим примириться, поскольку ситуация и здесь была достаточно сложной (угроза нашествий кочевников, рост недовольства местного населения), и дальнейшее продолжение близорукой, с их точки зрения, политики выкачивания денежных и людских ресурсов могло привести к катастрофе — падению власти греко-македонян в этих сатрапиях. Судьба отпавших сатрапий складывается по-разному. На территории Бактрии создается самостоятельное царство, которое обычно называют Греко-Бактрией. В Парфии же развитие политической ситуации резко осложнилось вмешательством кочевников парнской конфедерации. Парны во главе с Аршаком вторглись в Парфию. В развернувшейся борьбе сатрап Андрагор погиб, а сатрапия перешла под власть Аршака. Таким образом, на принадлежавших ранее Селевкидам восточных территориях возникают два самостоятельных государства.

Очень тяжелые потрясения пережило Селевкидское государство в самом конце царствования Антиоха II. Когда царь по окончании Второй сирийской войны заключил мирный договор с Египтом, в качестве гарантии дружбы между двумя государствами был заключен брак между Антиохом и дочерью Птолемея Береникой. Для того чтобы жениться на египетской принцессе, Антиоху пришлось развестись со своей первой женой Лаодикой, от которой он уже имел двух сыновей. После смерти Антиоха II начинается ожесточенная династическая борьба между сторонниками Лаодики и Береники. Береника и ее только что родившийся сын были убиты, и у сына Лаодики Селевка II уже не было соперников. Однако в эту борьбу вмешивается Птолемей и начинается так называемая Третья сирийская война, или «война Лаодики». Воспользовавшись воцарившимися в Селевкидском государстве династическими распрями, Птолемей захватывает все важнейшие города в Сирии, в том числе столицу государства Антиохию на Оронте. Селевку II (246–225 гг. до н. э.) с большим трудом удалось восстановить свою власть. Опираясь на союз с правителями Понта и Каппадокии, он отвоевал большую часть захваченных Египтом городов. Однако ему не удалось вернуть Селевкию в Пиерии — главную базу селевкидского флота — и порт Антиохию на Оронте. Дальнейшее правление Селевка II было заполнено борьбой с его младшим братом Антиохом Гиераксом («коршуном»), претендовавшим на власть в государстве. В конце концов Гиеракс был убит собственными наемниками, вскоре умер и Селевк II.

После краткого царствования Селевка III трон перешел к младшему сыну Селевка II— Антиоху III (223–187 гг. до н. э.). Время его царствования — это время наивысшего подъема Селевкидского государства, но одновременно и начало его падения. Политическая ситуация в первые годы царствования Антиоха III была очень сложной. В Малой Азии власть принадлежала Ахею — родственнику Антиоха, видимо, имевшему какие-то основания для того, чтобы претендовать на царский титул. Он, однако, без борьбы уступил трон Антиоху, получив взамен власть над Малой Азией, которой он управлял как независимый правитель. На Востоке против центрального правительства восстают сатрап Мидии Молон и его брат Александр — сатрап Персиды.

Подавив восстание Молона, Антиох III смог действовать на юге, началась Четвертая сирийская война (219–217 гг. до н. э.). Селевкидская армия вернула Селевкию в Пиерии, военные действия успешно развертывались в Финикии и Палестине. Однако в решительной битве у Рафии (217 г. до н. э.) селевкидская армия была полностью разбита. В результате Антиох III потерял все приобретения в Сирии, за исключением Селевкии в Пиерии.

В последующие годы Антиох III ведет военные действия в Малой Азии, где он в конечном счете сумел сокрушить власть Ахея. Сам Ахей был захвачен во время осады Сард и предан мучительной казни. Укрепив таким образом свою власть, Антиох III начал знаменитый восточный поход (212–205 гг. до н. э.), целью которого было восстановление власти Селевкидов над утраченными восточными провинциями. Базой для этого похода служила Мидия. Для получения денежных средств по приказу Антиоха был ограблен храм Анахиты в Экбатанах, что дало огромную сумму в 4000 талантов. Результатом похода было покорение Парфии и Греко-Бактрии, которые, однако, сохранили свою государственность как вассальные по отношению к Селевкидам царства. Затем армия Антиоха перешла Гиндукуш и вторглась в пределы Индии; с местным царем Софагасеном был заключен договор, согласно которому Антиох получил индийских боевых слонов. Обратный путь селевкидская армия совершила по территории Южного Ирана. Антиох укрепил позиции своего государства в Персидском заливе, из Персиды он осуществил экспедицию в Аравию. Сам Антиох придавал столь большое значение этому походу, что после его окончания принял титул «Великого».

После окончания этого похода Антиох III вновь вернулся к проблеме взаимоотношений с Птолемеями. Опираясь на союз с Македонией, Антиох смог захватить Южную Сирию, Финикию и Палестину, а несколько позднее ряд принадлежавших Птолемеям городов в Малой Азии.

Именно в это время Антиох III столкнулся с Римом. До этого он уже захватил Фракию и поддерживал в Греции всех тех, кто был недоволен римской властью. Римляне начали, в свою очередь, готовиться к столкновению с Антиохом. Некоторое время длился период дипломатического и пропагандистского противоборства. Римская дипломатия оказалась более успешной: союзниками Рима стали Пергам, Родос и, что особенно важно, Македония, недавно потерпевшая поражение от римлян, на поддержку которой особенно рассчитывал Антиох. В 192 г. до н. э. начались прямые военные столкновения. Они происходили на территории Греции, куда высадилась селевкидская армия. Однако просчеты политики Антиоха III привели к тому, что его союзниками стали только этолийцы. Армия Антиоха III потерпела поражение при Фермопилах. Война была перенесена в Малую Азию. Здесь Антиох был окончательно разгромлен в битве при Магнесии на Меандре (190 г. до н. э.). Не имея возможности сопротивляться дальше, он принял продиктованные римлянами условия: отказывался почти от всех селевкидских владений в Малой Азии, Риму были выданы все боевые корабли (кроме 10) и боевые слоны. Кроме того, в течение 12 лет нужно было выплатить Риму огромную контрибуцию в 15 тыс. талантов.