Вслед за заговором Филоты последовали и другие конфликты. В 328 г. до н. э., когда Александр был уже в Мараканде (совр. Самарканд), на пиру он убил Клита, одного из самых преданных полководцев, спасшего ему жизнь в битве при Гранике. Гнев Александра вызвали обвинения Клита, порицавшего царя за то, что тот окружил себя варварами и рабами, падающими ниц перед его персидскими одеждами, тогда как македонянам приходится просить персов пустить их к царю. В том же году был раскрыт так называемый «заговор пажей» — молодых людей из знатных македонских семей, которые составляли личную охрану Александра. Они предполагали убить его в постели. Как и в случае с Филотой, Александр передал дело на суд войска, приговорившего всех к смертной казни. Тогда же был казнен и Каллисфен — племянник Аристотеля и официальный историограф похода. Он выражал настроения греков — участников похода, недовольных сближением Александра с персидской знатью.

Вступление македонской армии на территорию восточных сатрапий резко изменило сам характер войны. Если раньше население захватываемых территорий, за редким исключением, равнодушно смотрело на смену одного господина другим, то теперь началась настоящая война против завоевателей. В этой борьбе можно выделить три этапа. На первом борьбу возглавил бывший сатрап Бактрии Бесс, который объявил себя персидским царем, приняв имя Артаксеркса IV. К нему стекались все, кто хотел сопротивляться Александру. Примерно в течение полугода Александру пришлось задержаться в Арии, где на борьбу поднялся вступивший в союз с Бессом сатрап Сатибарзан. Волнения охватили Арахозию и Дрангиану, но несогласованность действий сатрапов помогла Александру расправиться с ними, и весной 329 г. до н. э. он через горы прошел из Арахозии в долину современного Кабула, а оттуда, преодолев перевалы Гиндукуша, вторгся в Бакгрию. Бесс не смог организовать настоящего сопротивления, видимо, не пользуясь доверием местного населения, и войско Александра переправилось через Оке (совр. Амударья) и вступило в Согдиану. Этот этап борьбы завершился выдачей Бесса Александру, который передал его родственникам Дария на расправу.

На следующем этапе борьба приобретает наибольший размах, в нее включаются широкие народные массы, мужественно и упорно сражавшиеся за свою свободу и независимость. Борьбу возглавил один из согдийских вождей Спитамен — талантливый полководец, который, используя методы партизанской войны, неоднократно заманивал в пустыню отряды македонян, истребляя их и ускользая от основных частей.

Захватив столицу Согдианы Мараканду, Александр двинулся к реке Яксарт (совр. Сырдарья), основал Александрию Крайнюю (в р-не совр. Ходжента) и, переправившись через реку, разбил заяксартских кочевников. Между тем Спигамену удалось уничтожить отряд, посланный Александром на выручку Мараканде, которую осадили воины Спитамена. Узнав об этом, Александр поспешил к Мараканде, но Спигамену удалось укрыться в пустыне. В ответ Александр подверг полному опустошению долину Зеравшана. По свидетельству Курция Руфа, он «приказал жечь села и убивать всех взрослых»; согласно Диодору, он истребил здесь 120 тыс. человек, а остальных обратил в рабство. Но сопротивление не было сломлено, и в течение всего 328 г. до н. э. Александр был вынужден вести борьбу в Согдиане. Он построил ряд опорных военно-административных пунктов (Александрии) и своими многочисленными отрядами буквально прочесывал всю территорию. Спитамен, который ушел за Оке (в современную Туркмению) к массагетам, неоднократно совершал оттуда набеги на Согдиану, но в конце концов был разбит и бежал к массагетам, которые убили его.

С гибелью Спитамена борьба не прекратилась, но на последнем этапе она продолжалась только в отдельных горных районах. Постепенно бактрийская и согдийская знать переходит на сторону Александра. Внешнее выражение это примирение нашло в женитьбе Александра на дочери одного из бывших руководителей сопротивления Роксане. В войско Александра включается бактрийская и согдийская конница. Так закончилась борьба народов Средней Азии с завоевателями. Она потребовала от греко-македонской армии такого напряжения сил и привела к таким потерям, которых Александр еще не знал.

Видимо, в Средней Азии у Александра возникла мысль о мировом господстве, о достижении Внешнего Океана, где, как считали греки, проходила граница Земли. Направляясь в Индию, Александр шел в неизвестность, так как представления об Индии были у греков тогда совершенно фантастическими. Поход начался весной 327 г. до н. э., продолжался более двух лет и завершился подчинением в той или иной форме обширных территорий по Инду. Но эти приобретения достались дорогой ценой.

Армия, с которой Александр двинулся в Индию, была уже не та, которая семь лет назад переправилась в Азию. Большие потери не только в сражениях, но и в пути по безводным пустыням и покрытым снегами горам, сопротивление многих племен и народов, боровшихся за свою независимость, новые природные условия и новые противники — все это требовало пополнения сил и изменения в структуре армии. Македонская фаланга теряет свое значение, и основной ударной силой становится конница, в армию вливаются свежие отряды, местные оседлые и кочевые народы, преимущественно легковооруженная конница со своим оружием и своей тактикой — атакой лавой, рассыпным строем, с последующим преследованием противника.

Индия ко времени похода в политическом отношении являла весьма пеструю картину: многочисленные племена (некоторые из них находились еще на стадии первобытно — общинного строя) соседствовали с разрозненными царствами. За редким исключением, они оказывали яростное сопротивление завоевателям. По словам Плутарха, они мужественно защищались и «доставили Александру много бед».

Перейдя Инд, Александр вторгся в земли царя города Таксилы, важного торгового центра на пути из Средней Азии в Индию; здесь он встретил дружеский прием и заключил с царем союз, но правитель соседнего царства Пор оказал сопротивление. Кровопролитное сражение с ним произошло на реке Гидасп (приток Инда), где, применив обходной маневр, Александр нанес Пору жестокое поражение; но и ему победа досталась ценой больших потерь. Здесь — он основал два города: Букефалию — в честь своего любимого коня, Никею — в честь победы. Дальнейшее продвижение по Пенджабу проходило в обстановке опасностей и постоянного напряжения, в котором местные племена держали армию завоевателей. Воины были утомлены походами, их вымотала восьмилетняя служба, у лошадей от непрерывного пути истерлись копыта, оружие в большей части никуда не годилось, эллинские одежды изорвались. Уже много дней неистовствовала тропическая буря, удары грома раздавались один за другим, и войско отказалось идти дальше. Это случилось у переправы через еще один приток Инда — Гифасис. Никакие угрозы и уговоры Александра не подействовали, и было решено повернуть обратно. Решение это, по словам древних авторов, вызвало всеобщее ликование, и многие плакали от радости.

Александр вернулся к Гидаспу, достиг по нему Инда и далее спустился к Индийскому океану. Продвижение войска, часть которого шла по суше вдоль реки, сопровождалось постоянными военными столкновениями с местным населением, которому армия Александра несла разорение и смерть. Но и для нее это был трудный путь, так как многие племена оказывали упорное сопротивление. Стремясь закрепить свою власть, Александр по пути основал три города.

Еще со среднего течения Инда он отослал домой часть войска (с ранеными и больными) под командой Кратера; они двинулись через Арахозию и Дрангиану. В устье Инда Александр разделил остальных на две части, одна из которых во главе с Неархом двинулась в Персидский залив, другую Александр, стремясь увеличить свои владения, повел по суше. Обратный путь, особенно через Гедрозию (совр. Белуджистан), оказался очень трудным. Воины шли через пустынную местность, без пищи и воды; зной и раскаленные пески доставляли большие мучения. Как пишет Страбон, «воины, истомленные жаждой, ложились посреди дороги под палящими лучами солнца» и умирали; некоторые, сбившись с пути, «засыпали, уступая сну и усталости. Другие отставали и погибали». Трудным было и плавание Неарха вдоль пустынных берегов Гедрозии, и только войдя в Персидский залив, воды которого омывали Карманию и Перейду, войско нашло все необходимое, чтобы восстановить силы. К началу 324 г. до н. э. остатки армии Александра соединились с флотом Неарха около Суз. Поход завершился. Согласно Плутарху, лишь четверть армии вернулась из похода.