Часть взятой в сражении добычи Александр отправил в Грецию с гордой надписью: «Александр, сын Филиппа, и все эллины, кроме лакедемонян, взял от варваров, обитающих в Азии». Этот поступок как и другие действия Александра, обусловлены панэллинским (общегреческим) характером похода, который официально предпринимался ради освобождения азиатских греков от ига персов и отмщения им за греческие святыни, поруганные во время греко-персидских войн.
Победа при Гранике открыла Александру путь в Малую Азию, скорейшее овладение которой, пока Дарий не оправился от поражения, становится его основной задачей. Завоевание свелось преимущественно к захвату городов на побережье и установлению общего контроля — военного, административного и финансового. Двигаясь на юг вдоль побережья, Александр повсюду изгонял олигархов и восстанавливал демократический строй, городам даровались свобода и автономия. Эта политика определялась не только панэллинскими лозунгами похода, но и тактическими соображениями: персы обычно опирались на олигархов. Тем самым демократы становились естественными сторонниками Александра, в отличие от собственно Греции, где он, как и его отец Филипп, опирался на олигархов. Свобода, которая даровалась полисам, во многом оставалась чисто номинальной, так как города переходили фактически под власть Александра, самовластно вмешивавшегося в их внутренние дела. Однако политика Александра отличалась гибкостью, он всячески подчеркивал свое уважение к грекам и их святыням. Такая политика способствовала популярности войны среди греков Малой Азии и обеспечила Александру их поддержку. Большинство городов сдались добровольно, и только Милет и Галикарнас, где находились сильные персидские гарнизоны, оказали серьезное сопротивление.
Пройдя Ликию и Памфилию (где некоторые города пытались оказать сопротивление, но были усмирены и обложены контрибуцией и где происходили кровавые стычки с воинственными горными племенами), Александр вступил в столицу внутренней Фригии Гордион и остановился здесь на отдых. В Гордионе Александру показали повозку, которая якобы принадлежала легендарному фригийскому царю Гордию. Тому, кто сумеет развязать узел на ее ярме, было предсказано владеть Азией. Александр не смог развязать этот узел, и тогда, по одной версии, он вынул колышек, на котором узел держался, и тот распался; согласно же другой — просто разрубил его.
В начале 333 г. до н. э. Александр, получив подкрепления, двинулся далее на север и, дойдя до современной Анкары, повернул снова на юг. Пафлагония и большинство городов Каппадокии добровольно сдались ему. Между тем события в тылу приняли опасный для Александра оборот. Персы начали настоящее контрнаступление в Эгеиде. Главнокомандующий персидским войском в Малой Азии Мемнон захватывает Хиос, Лесбос и другие острова и планирует отправиться на Балканы, рассчитывая там поднять греков на борьбу с Македонией. Оставленный в качестве заместителя Александра на Балканах Антипатр ввиду угрозы нападения персов вынужден начать сбор военных кораблей для защиты побережья. Только внезапная смерть Мемнона несколько разрядила опасное напряжение.
Летом 333 г. до н. э. греко-македонская армия прошла Киликию и через горные проходы вступила в Северную Сирию, где находились основные силы персов во главе с царем Дарием, Второе сражение между противниками произошло осенью 333 г. до н. э. около Исса, в узкой долине между морем и горами, где малочисленному войску Александра действовать было гораздо удобнее, чем неприятелю. Как и в битве при Гранике, греко-македонским силам пришлось форсировать речку (Пинар); первой и на этот раз двинулась тяжелая конница. Поспешно переправившись во главе с Александром через реку, она стремительно бросилась на левый фланг персов, которые не выдержали натиска и отошли от реки. Но, увлекшись атакой, передовые части конницы оторвались от фаланги и в этот прорыв устремились наемники Дария — опытные греческие воины; но они были разбиты. Дарий, увидев, что его левое крыло дрогнуло, обратился в бегство. Персидская конница, которая, переправившись через реку, смело бросилась на фессалийцев, находившихся на левом фланге армии Александра, узнав о разгроме наемников и бегстве царя, тоже дрогнула, бегство стало всеобщим. Победители захватили богатую добычу и много пленных, среди которых оказалась семья Дария — его жена и две дочери. Вскоре в Дамаске был захвачен и сопровождавший Дария в походе обоз с сокровищами. Добыча, оказавшаяся в руках Александра, облегчила финансовое положение македонского царя, до этого весьма тяжелое.
Блестящую победу, одержанную греко-македонской армией при Иссе, можно считать поворотным пунктом войны. Видимо, именно в это время в планах Александра происходят изменения и возникает мысль о возможности завоевания всей Персидской державы. Во всяком случае, он отклоняет предложение о мире, которое сделал Дарий, обещая уступить все земли до Галиса и дать 2 тыс, талантов. Александр ответил ему, что теперь он — владыка Азии.
Двигаясь далее на юг, Александр прошел вдоль побережья Сирии и Финикии. Часть городов сдалась добровольно, другие оказали сопротивление, самое упорное — Тир. Античные авторы сохранили красочное описание длительной осады этого древнего города. Остров, на котором находился Тир, соединили с материком дамбой, которую тирийцам удалось разрушить; пришлось возводить вторую дамбу. Против города Александр двинул значительный флот, к стенам подвезли огромные осадные машины, и только после семи месяцев осады Тир пал. Богатый город подвергся разграблению, мужчины были перебиты, женщины и дети проданы в рабство.
Когда Александр еще занимался осадой Тира, к нему вторично пришли послы Дария. На этот раз персидский царь отдавал земли до Евфрата, 3 тыс. талантов и дочь в жены, но Александр вновь отклонил все эти предложения.
Взяв затем после осады самый большой город Палестины Газу, который подвергся участи Тира, Александр двинулся в Египет. Сатрап Египта Мазак, не имея достаточного войска, узнав о победе македонян при Иссе, бегстве Дария, захвате Сирии и Финикии, беспрепятственно впустил Александра в Египет. Египтяне доброжелательно встретили Александра, в котором видели освободителя от ненавистной власти персов, а египетские жрецы признали его фараоном. Три события (хотя и неравнозначных), которые произошли во время пребывания Александра в Египте зимой 332–331 гг. до н. э., заслуживают упоминания. Одно — основание в дельте Нила, между морем и обширным озером Мареотида, города, который Александр назвал своим именем, — первого в серии многочисленных Александрии. Место было выбрано очень удачно, и Александрия Египетская со временем превратилась в крупнейший политический, экономический и культурный центр греко-римского мира.
Находясь в Египте, Александр получил сообщение, что остров Тенедос отпал от персов, что на Хиосе народ впустил македонян в город, одолев тех олигархов, которые ранее были поставлены у власти персами, и что на сторону македонян перешел остров Кос. Все это были эпизоды той борьбы, которую военачальники Александра продолжали успешно вести в Эгеиде против полководцев Дария. Еще ранее в руки Александра попали финикийские суда, составлявшие основу персидского флота. Итак, с военно-политической деятельностью персов в Эгеиде было покончено.
Александр внес существенные изменения в управление Египтом, поручив гражданские дела египтянину, руководство финансами — греку, а военное руководство — македонянину. Таким образом, он разделил единоличную власть сатрапа, проявив вместе с тем стремление к сближению с местной знатью. Тем самым с завоеванием Малой Азии, Сирии, Финикии и Египта постепенно закладывались основы той системы управления, которая будет характерна для новой державы Александра: опора на местную знать, разделение административного, финансового и военного управления, упорядочение сборов налогов и чеканки монеты, уважение к местным обычаям и богам.
Всячески подчеркивая свое уважение к египетской религии и древним традициям, Александр совершил путешествие в Ливийскую пустыню к оракулу Аммона, почитаемому не только в Египте, но и в греческом мире. С этим паломничеством связано много легенд, о которых античные авторы рассказывают по-разному, и вряд ли мы узнаем точно, что именно там произошло. Во всяком случае несомненно одно — жрецы объявили Александра сыном Аммона, т. е. признали его божественное происхождение. Так власть Александра над Египтом получила религиозную санкцию. Возможно, именно тогда у него зародилась мысль о своем обожествлении в политических целях как средстве усиления власти.
