Родился в г. Одессе в семье служащего. Еврей. Получил домашнее образование по полному курсу реального училища. Поскольку семья зажиточной не была, работать начал с 14 лет. Два с половиной года служил по найму в конторе Каца, потом давал частные уроки. Юношей вступил в отряд рабочей еврейской самообороны, действовавшей против черносотенцев в районе Молдаванки. В 1907 г. был арестован и избит в полицейском участке. В 1907 — 1910 гг. член еврейской социал-демократической партии «Поалей-Цион» («Рабочие Сиона»), созданной в России лидерами международного сионизма. В 1911 г. призван на срочную службу в армию, около года был караульным в «пункте лошадей», где получил чин бомбардира (ефрейтора). С началом Первой мировой войны на Юго-Западном фронте, в 11-й армии. Сведений об участии в боях нет. После Февральской революции 1917 г., которая застала его в Белой Церкви, член солдатского комитета полка, затем руководитель комитета по охране порядка в городе. Однако часть расформировали, и он в январе 1918 г. вернулся в Одессу. До оккупации города германскими и австрийскими войсками в марте 1918 г. работал в секретариате ЦИК советов солдатских, матросских, рабочих и крестьянских депутатов Румынского фронта, Черноморского флота и Одесского военного округа (Румчерод). С сотрудниками Румчерода на военном транспорте ушел в Крым, откуда попал в Ейск, где примкнул к победившей партии. В январе 1919 г. участвовал в освобождении Харькова, тогдашней столицы Украины, от немцев и австрийцев, после чего был оставлен в городе на хозяйственной работе. С апреля 1919 г. по партийной мобилизации направлен на фронт политическим комиссаром запасной маршевой бригады. Отличился в боях с поднявшим мятеж начальником 6-й советской стрелковой дивизии Н. А. Григорьевым. С июля 1919 г. был политкомиссаром 3-го боевого участка, затем 46-й дивизии (начальник Р. П. Эйдеман) Полтавской группы войск, сменив на этом посту И. И. Минца, будущего академика и историка Гражданской войны. Проявил личную храбрость: находился в передовых цепях, пулям не кланялся. В Крыму под Геническом получил сквозное ранение левого плеча со значительным раздроблением кости. Был представлен к награждению орденом Красного Знамени, но награды не удостоился (первый орден Красного Знамени достался ему только в 1928 г. в связи с 10-летием Красной Армии). После излечения получил направление в распоряжение реввоенсовета Юго-Западного фронта, при котором состоял около трех месяцев. Там произошло знакомство, переросшее в обоюдную симпатию, с членом РВС И. В. Сталиным. С июля 1920 г. комиссар Ударной группы Правобережной Украины, наносившей главный удар с правого берега Днепра на Перекоп. С сентября 1920 г. в течение двух недель состоял в должности и. о. члена РВС армии, затем вернулся с понижением на прежнюю должность военкома 46-й дивизии. Тем не менее его заслуги в Гражданскую войну были особо отмечены Сталиным в вышедшей в 30-е годы книге «История ВКП(б). Краткий курс». 31.12.1920 г. демобилизован из армии и откомандирован в распоряжение ЦК РКП(б). 03.01.1921 г. вышел приказ о назначении на должность начальника канцелярии Совнаркома РСФСР, председателем которого был В. И. Ленин. В октябре 1921 г. по записке И. В. Сталина Оргбюро ЦК РКП(б) произвело перераспределение коммунистов в госаппарате, и Мехлис попал в Наркомат Рабоче-крестьянской инспекции, который возглавлял Сталин, на должность заместителя начальника общего управления. Проявил себя, представив в Политбюро концепцию улучшения структуры центральных и местных органов наркомата. В ноябре 1922 г. становится помощником Генерального секретаря ЦК РКП(б) И. В. Сталина, в ноябре 1924 г. первым помощником и одновременно заведующим бюро Секретариата ЦК (с 19.03.1926 г. — секретного отдела ЦК). Трудился много и самозабвенно, был очень энергичен и подвижен. 23.05.1924 г. И. В. Сталин подарил ему только что вышедшую свою книгу «О Ленине и ленинизме» с дарственной надписью: «Молодому другу по работе т-щу Мехлис от автора». Книга, пролежавшая в шкафу более полувека, осталась непрочитанной: ее листы оказались неразрезанными. 22.01.1926 г. оставил свой пост в сталинском секретариате в связи с зачислением на курсы марксизма при Коммунистической академии. Окончив их, в 1927 г. поступил в Институт красной профессуры, считавшийся теоретическим штабом и кадровой кузницей ЦК. Одновременно с ним там учились Н. И. Ежов, Л. Ф. Ильичев, П. Н. Поспелов, М. А. Суслов, А. С. Щербаков, Г. Ф. Александров, М. Б. Митин, П. Ф. Юдин. Некоторое время «грешил» симпатиями к Н. И. Бухарину, называл себя его «учеником и, быть может, и его оруженосцем, когда это оружие метко било по троцкистам, но я его бросил, как только оно заржавело». 28.05.1928 г. в присутствии И. В. Сталина, приехавшего в Институт красной профессуры на собрание актива, выступил с основным докладом, в котором доказывал ничтожность Бухарина как теоретика и мелкотравчатость как политика. Во время учебы проявил недюжинные научные и педагогические способности. На третьем курсе подготовил доклад «Вопросы теории заработной платы в СССР», который по рекомендации академика С. Г. Струмилина был опубликован в главном теоретическом органе ВКП(б) журнале «Большевик». В ноябре 1935 г. бюро президиума Коммунистической академии присвоило ему без защиты диссертации ученую степень доктора экономических наук — по совокупности опубликованных теоретических работ. После окончания в 1930 г. Института красной профессуры секретарь, затем ответственный (главный) редактор центрального органа ВКП(б) газеты «Правда». Много писал сам, любимый жанр — передовая статья. Выступал против кабинетного стиля, от журналистов требовал знания обстановки, поездок на места. На февральско-мартовском Пленуме ЦК 1937 г. поставил вопрос о необходимости «большой прочистки мозгов». «Правда» под его руководством немало сделала по подготовке общественного мнения страны к восприятию лидеров «правого уклона» как заговорщиков, агентов иностранных разведок, шпионов и диверсантов. 05.05.1937 г. в связи с 25-летием «Правды» ее главный редактор был удостоен ордена Ленина, а 4 сентября того же года Политбюро приняло решение назначить его заведующим Отделом печати и издательств ЦК ВКП(б) по совместительству. За 7 лет работы в «Правде» он не имел ни одного выходного дня. 30.12.1937 г., через 17 лет после увольнения с военной службы в запас, Политбюро вернуло его в Вооруженные Силы, утвердив заместителем наркома обороны СССР и начальником Политического управления Красной Армии с одновременным присвоением звания армейского комиссара 2-го ранга. Сменил на этом посту покончившего самоубийством Я. Б. Гамарника. 13.03.1938 г. стал одним из девяти членов вновь образованного Главного военного совета РККА — узкой коллегии, куда входили И. В. Сталин, нарком обороны К. Е. Ворошилов и несколько его заместителей. Пребывая в этой должности, основную ставку делал на институт комиссаров, введенный, правда, до его прихода в ПУ РККА, 10.05.1937 г. Командный состав ставился под гласный и негласный контроль политработников. Руководители политорганов обязывались, соблюдая строжайший режим секретности, дважды в год писать («от руки, копий не оставлять») на командный состав подробные политические характеристики. Фактически собиралась вся негативная информация, с помощью которой можно было расправиться с командиром любого ранга. В качестве представителя Центра выезжал в район боевых действий войск Дальневосточного фронта на озере Хасан (летом 1938 г.), войск Забайкальского фронта на Халхин-Голе (летом 1939 г.), войск Ленинградского фронта на Карельском перешейке (ноябрь 1939 г. — февраль 1940 г.). Во время советско-финской войны попал в окружение, с боем прорвался сквозь вражеские заслоны. Нередко сам вел бойцов в атаку, воодушевляя их своим присутствием. После тяжелой «зимней» войны с Финляндией нарком обороны К. Е. Ворошилов был заменен маршалом С. К. Тимошенко. По традиции вместе с прежним наркомом обороны уходила вся военная верхушка. В сентябре 1940 г. Л. З. Мехлис был освобожден от должности начальника ПУ РККА и замнаркома обороны и назначен главой вновь созданного наркомата государственного контроля СССР и одновременно заместителем Председателя Совнаркома СССР. С 07.05.1941 г. член Бюро Совнаркома СССР. За день до начала Великой Отечественной войны вышло постановление Политбюро о назначении его начальником Главного управления политической пропаганды РККА (так стало называться прежнее Политическое управление РККА, которое он возглавлял три года), с сохранением должностей наркома госконтроля и зампреда СНК СССР. 22.06.1941 г. в 5 часов 45 минут участвовал в узком совещании, которое И. В. Сталин собрал после известия о нападении Германии и на котором была выработана директива наркома обороны № 2, предписывавшая войскам Красной Армии «обрушиться на вражеские силы и уничтожить их в районах, где они нарушили советскую границу». С первых дней войны он вошел в число советников, институт которых был создан при Ставке Верховного Главнокомандования, затем ее представитель в войсках. За первые полгода боевых действий побывал на Западном (июнь — июль), Центральном (август), Северо-Западном (сентябрь — октябрь), Резервном и Западном (октябрь), Волховском (декабрь 1941-го — январь 1942 г.) фронтах. В большинстве поездок выступал в роли личного представителя Верховного Главнокомандующего. С 20.01.1942 г. представитель Ставки Верховного Главнокомандования на Крымском фронте. Задачу, поставленную Ставкой, фронт не выполнил. Керченский полуостров отстоять не удалось, потери составили около 450 тысяч человек. «Сил, чтобы держать Керченский полуостров, было достаточно, — самокритично докладывал он И. В. Сталину. — Не справились». «Не бойцы виноваты, а руководство в исходе операции 08 — 20.V.». За провал Керченской операции 04.06.1942 г. снят с постов заместителя наркома обороны и начальника Главного Политического управления Красной Армии, понижен в звании с армейского комиссара 1-го ранга до корпусного комиссара — на две ступени. 26.06.1942 г. назначен членом Военного совета Юго-Западного фронта, но 3 июля получил новое назначение — членом Военного совета 6-й резервной армии. До конца войны последовательно занимал аналогичную должность на девяти фронтах: Воронежском (сентябрь — начало октября 1942 г.); Волховском (октябрь 1942 г. — апрель 1943 г.) и одновременно Резервном (10 — 15.04); Брянском (июль — октябрь 1943 г.) и сформированном на его базе Прибалтийском (10 — 20.10. 1943 г.); 2-м Прибалтийском (октябрь — декабрь 1943 г.); Западном (декабрь 1943 г. — апрель 1944 г.); 2-м Белорусском (апрель — июль 1944 г.); 4-м Украинском (август 1944 г. — 11.05.1945 г.). Все эти годы он оставался членом Оргбюро ЦК ВКП(б), а до мая 1944 г. заместителем председателя Совнаркома СССР, что выделяло его в кругу высших военных чинов. С декабря 1942 г. генерал-лейтенант, с июля 1944 г. генерал-полковник. За участие в Курской битве награжден орденом Красного Знамени, за участие в проведении операции «Багратион» полководческим орденом Кутузова I степени. Был почетным гражданином чешского города Моравска-Острава. После окончания войны член Прикарпатского военного округа.  В 1946 г. вновь назначен министром Государственного контроля СССР. В 1949 г. заболел, в декабре случился инсульт, добавился инфаркт. Отнялись правая рука и нога, нарушилась речь. Но он не сдавался, научился писать левой рукой. В августе 1950 г. Совет Министров СССР на 6 месяцев продлил ему отпуск на лечение, но уже в октябре Политбюро ЦК приняло решение об освобождении от должности по состоянию здоровья и установлении персональной пенсии союзного значения. Впервые за 20 лет его не выбрали делегатом на съезд партии, который проходил в октябре 1952 г. Личное обращение к И. В. Сталину разрешить присутствовать на ХIХ съезде хотя бы с правом совещательного голоса результатов не дало, но в списках членов ЦК, избранных съездом, остался. Жил то в подмосковной Барвихе, то в крымском Мисхоре, практически не выходя из санаторного помещения. Умер за три недели до кончины И. В. Сталина. Правительственную комиссию по похоронам возглавлял М. А. Суслов. Прощание с телом усопшего проходило в Колонном зале Дома Союзов, траурный митинг — на Красной площади, где выступили секретарь ЦК КПСС М. А. Суслов, секретарь Президиума Верховного Совета СССР А. Ф. Горкин, начальник ГлавПУРа Советской Армии и Военно-Морского Флота Кузнецов. Урну с прахом замуровали в Кремлевскую стену на Красной площади в Москве. Первые лица страны в траурных мероприятиях не участвовали, поскольку Л. З. Мехлис к моменту кончины был пенсионером. Избирался членом ЦИК 7-го созыва., депутатом Верховного Совета СССР 1 — 2-го созывов. Награжден четырьмя орденами Ленина, двумя орденами Красного Знамени, орденом Суворова 1-й степени, орденом Кутузова 1-й степени, орденом Красной Звезды.