Однако вскоре (январь 1499) ситуация изменилась: близкие к кругу Елены и входившие в ближайшее окружение Ивана III бояре были внезапно казнены (князь Семен Иванович Ряполовский) или пострижены в монахи (князья Патрикеевы). В 1502 г. были заточены Елена Стефановна и Дмитрий-внук. Причины этих опал неизвестны, — в официальных документах о них говорилось крайне уклончиво. При этом в 1499–1501 гг. будущему Василию III были пожалованы Новгород и Псков, и он получил право на титул «великого князя всея Руси», фактически став соправителем тяжелобольного отца. По-видимому, в это время он сблизился с иосифлянским духовенством, искавшим поддержки правителей против еретиков и нестяжателей, и обеспечил ему победу на соборе 1504 г. По смерти отца Василий III принял меры к укреплению единовластия: он уничтожил возможного соперника (Дмитрий-внук умер в заключении в 1509 г.) и явно стремился покончить с уделами, целый ряд которых вообще прекратил существование (Волоцкий, Калужский, Углицкий), а другие ограничивались всеми правдами и неправдами (Андрей Иванович Старицкий получил свое княжество, завещанное Иваном III, только в 1519 г.; в 1522 г. был арестован и погиб последний новгород-северский князь Василий Иванович Шемячич).

На правление Василия III пришелся завершающий этап слияния русских земель в Московское государство: в 1510 г. в него окончательно вошел Псков, в 1521 г. — Рязань. Продолжая политику отца, Василий III сумел добиться укрепления позиций Москвы и в отношениях с соседями, прежде всего Великим княжеством Литовским, Казанским и Крымским ханствами. Русско-литовские войны начала XVI в. завершились присоединением Смоленска (1514); на юго-востоке было начато сооружение Большой засечной черты (1521) и освоение защищаемых ею территорий. Постепенно возрастал статус Руси и в Западной Европе, ее дальние соседи демонстрировали готовность использовать в дипломатической переписке царский титул, что означало формальное признание равенства (например, в договоре с императором Священной Римской империи Максималианом I 1514 г.).

Внутренняя политика Василия III отличалась самовластием, заставившим двор вспоминать даже о правлении Ивана III как о более умеренном и терпимом. Опала при нем могла привести к жестокой казни (как это случилось с И. Н. Берсенем-Беклемишевым в 1525 г.), а ропот недовольства теми или иными действиями правителя (например, разводом и новой женитьбой) обычно не принимался во внимание. В сочинениях эпохи Василия III все более уверенно звучали мотивы непререкаемости воли правителя, ее тождественности воле божией, а также и божественности происхождения самой великокняжеской власти, развитые в сочинениях Иосифа Волоцкого, в «Сказании о князьях Владимирских» и других, им подобных. Правда, великий князь решился и на конфликт с иосифлянами, сделав попытку ограничить монастырское землевладение при опоре на нестяжателей, но сплоченные и готовые составить надежную политическую опору для светской власти последователи Иосифа Волоцкого, такие как имевший большое влияние на великого князя митрополит Даниил и Вассиан Топорков, показались ему более выгодными союзниками. Церковь явно подчинялась воле великого князя, превращаясь в послушное орудие самодержавия.

Подобно рачительному хозяину, Василий III достраивал здание Московского государства, почти во всем продолжая линию, начатую его отцом. Завершались последние работы по отстройке кремлевской крепости, а внутри нее поднялись великолепный дворец великого князя и Архангельский собор — новая усыпальница правителей Москвы. В русскую службу по-прежнему стремились привлечь возможно больше иноземных специалистов, причем не только военных, но также теологов (Максим Грек), врачей (Николай Булев), но их вклад уже ограничивался начавшейся унификацией русской культуры. Само начало правления Василия было ознаменовано разгромом московско-новгородской ереси; при нем общерусское летописание сводится к официальному великокняжескому варианту (относительную независимость сохраняли только псковские книжники); почти исчезли из обращения светские «неполезные» повести. Правда, в это же время расцветает полемическая публицистика, продолжают писать не только Иосиф Волоцкий и митрополит Даниил, но и их противники (Вассиан Патрикеев, Максим Грек).

Последние годы жизни Василия III окрашены в романтические тона. Еще в 1505 г. великий князь взял в жены представительницу старого боярского рода, Соломонию Сабурову, но через двадцать лет был вынужден решиться на пострижение ее в монастырь из-за бесплодия и вторично жениться на литовской княжне Елене Глинской (1526), от которой имел сыновей Ивана (будущего царя) и больного Юрия. После напряженных, драматических событий развода брак с юной красавицей и появление на свет долгожданных наследников открывал, казалось, новые перспективы и перед государем, и перед страной. Радостная атмосфера этих лет проникла даже на страницы официальной летописи (например, в описания грандиозных великокняжеских пиров). Мельчайшие детали, донесенные до нас документами, замечательно вводят в жизнь двора (например, известие о том, что пожилой великий князь перед женитьбой сбрил бороду — что с точки зрения обычаев ранней Москвы было вещью неслыханной и недопустимой). Однако в момент общего подъема великий князь внезапно умер от заражения крови. Трогательной заботой о жене и детях отмечены его письма к Елене (это редкий для Московской Руси памятник глубоко личной, семейной переписки — как многие правители, Василий III писал прежде всего деловые, дипломатические послания). Личная тема звучит и в замечательной летописной «Повести о смерти Василия III», написанной о его последних днях кем-то из участников событий. Она рассказывает о симптомах его страшной болезни; передает беседу с врачом Николаем Булевым, признающим бессилие своей науки; трогательное прощание с маленьким сыном (будущим Иваном Грозным) и женой; предсмертные наставления придворным и близким (неоднократно впоследствии редактировавшиеся по политическим соображениям). В рассказ включены споры по поводу пострижения умирающего, описана сцена проводимого в спешке обряда, а последние строки посвящены выносу тела усопшего князя и впавшей в беспамятство молодой вдовы.

Елена Глинская — супруга великого князя Василия III и великая княгиня (с 1526), принадлежала к княжескому роду, известному с XV в. (легендарные родословные возводят его к сыну хана Мамая, владевшему в Приднепровье городком Глинск), первые князья этого рода упомянуты в грамоте 1437 г. В Москву Елена попала вместе со своим отцом Василием и дядей Михаилом, которые бежали из Литвы и перешли на московскую службу в 1508 г. (Судьба Михаила Львовича достойна быть описана в самом ярком авантюрном романе: он воспитывался при дворе императора Максимилиана, получил диплом врача, принял католичество в Италии, сражался во многих частях Европы, под знаменами разных государей, а в 1490-х гг. оказывал большое влияние на политику Великого княжества Литовского, будучи соправителем великого князя литовского Александра, и даже пытался сформировать отдельное королевство из православных земель этого государства.) После пострижения из-за неплодия великой княгини Соломонии Сабуровой Елена стала второй женой Василия III (21 января 1526). Она родила ему наследника (1530), будущего Ивана IV, и по смерти мужа, в 1533–1538 гг., осуществляла функции регента при малолетнем сыне. При этом Елена решительно расправлялась с потенциальными претендентами на власть в государстве: сперва пришлось схватить брата Василия III, Юрия Ивановича; затем заточить собственного дядю, Михаила, выступившего против ее фаворита, князя Овчины-Телепнева-Оболенского; умертвить дядю великого князя — Андрея Старицкого. При Елене Глинской была проведена денежная реформа 1535 г., унифицировавшая денежную систему государства; проводилась губная реформа, укреплявшая местное самоуправление; обстраивались многие города на западной границе; в Москве была построена Китайгородская стена (1535–1538); достигнуты успехи в отношениях с Литвой и Швецией. В 1538 г. Елена Глинская внезапно умерла в возрасте 30 лет — подозревают, что она была отравлена.