Персите нападнаха обоза, а пленените разкъсаха оковите си, убиха много от стражите и заграбваха каквото им попаднеше подръка. И така, въоръжени, те се присъединяваха към персийската конница и нападаха изпадналите в беда македонци.

Зарадвани от тази победа, намиращите се около Сизигамбида перси й съобщиха, че неприятелите след тежък бой са разбити и са изоставили заграбените богатства. Те мислеха, че навсякъде персите са постигнали такъв успех и като победители вече събират плячката. Пленниците убеждаваха Сизигамбида да се съвземе и успокои, но тя остана в същото положение. Нито проговори, нито пък промени цвета на лицето си. Седеше неподвижно, тъй като се страхуваше да не предизвика съдбата с преждевременната си радост. Приближените й не бяха сигурни какво ще пожелае.

Междувременно командирът на македонската конница Менид232, който с няколко отряда се притече на помощ на обоза, може би по собствено решение или пък по заповед на царя не удържа нападението на кадузите и скитите. Едва влязъл в сражение, той се върна при царя, за да съобщи за загубата на обоза, без да е положил усилия да го защити. Някакво предчувствие беше накарало Александър да промени плана си. Основателно той се опасяваше, че грижата по запазване на обоза може да отклони войниците от сражението. Той изпрати срещу скитите Арет233, командир на копиеносците — наричаха го македонския копиеносец. По същото време дрепанефорите, които бяха разбъркали бойния строй в челните отряди, бяха увлечени към фалангата. Запазили самообладание, македонците ги увличаха все по-навътре. Бойният им ред наподобяваше крепост. Бяха доближили копията си едно до друго и от две страни пробождаха в корема втурналите се към тях коне. След това обграждаха дрепанефорите и поваляха кочияшите. Настана страхотно клане на коне и кочияши. Конете не можеха да бъдат управлявани. Вбесени от честите удари и поради бързото и рязко дърпане на юздите, те не само разкъсваха впряга, но обръщаха и дрепанефорите. Ранените коне повличаха и убитите заедно с дрепанефорите и не можеха да се спрат, а после сами спираха уплашени. Само няколко дрепанефори стигнаха до последните редове на бойния строй, като причиниха ужасна смърт на тези, върху които бяха минали: насечени тела на войници лежаха по земята и понеже болките от пресните рани бяха все още тъпи, някои, макар и сакати, не изпускаха оръжието от ръцете си, докато накрая, загубили много кръв, се просваха мъртви на земята. В този момент Арет, след като беше убил вожда на скитите, разграбили обоза, се изправи пред тях още по-страхотен. Но на помощ им дойдоха изпратените от Дарий бактриани и промениха хода на сражението. Много македонци бяха погубени още при първото нападение, а повечето избягаха при Александър. Тогава персите нададоха победни викове и се втурнаха към неприятеля, за да го унищожат, като го обкръжат. Александър укоряваше уплашените, насърчаваше ги, сам разпалваше вече затихващата битка и най-после, като възвърна увереността им, заповяда да настъпят.

На десния фланг на персите бойният строй беше оредял, тъй като бактрианите бяха отстъпили оттам, за да нападнат обоза. Александър нападна оределите бойни редици и унищожи голяма част от тях. Персите от левия фланг се придвижваха към него откъм тила, за да го пленят. Голяма опасност надвисна над центъра, но конниците агриани пришпориха конете и тръгнаха към варварите, които бяха заобиколили царя, и ги принудиха да помислят за собствената си защита. Двете войски се размесиха. И пред, и зад Александър се появиха неприятели. Те се готвеха да го нападнат в гръб, но сами бяха притискани от агрианските конници. Бактрианите, след като разграбиха неприятелския обоз, отблъснати, не можаха да възстановят бойните си редици. Повечето от отрядите се сражаваха кой където беше попаднал. Двамата царе разпалваха ръкопашния бой. Повече убити падаха от персите, а почти еднакъв бе броят на ранените от двете страни. Дарий се возеше на колесница, Александър яздеше кон. Отбрани войници пазеха и единия, и другия, без да мислят за себе си, тъй като, ако изгубеха царя, нямаше да имат вече желание и възможност да се спасяват, нито пък щяха да могат да го преживеят. Всеки смяташе, че смъртта пред очите на царя е най-славна. Все пак на най-голяма опасност бяха изложени те двамата, тъй като всеки от тях се стремеше да убие царя на неприятеля.

Не зная дали беше измама на очите, или истинско явление, но приближените на Александър твърдяха, че са видели над главата на царя спокойно летящ орел. Без да се плаши от звъна на оръжието и от стоновете на умиращите, той дълго време кръжал около Александър, издигал се нависоко и пак се спускал над него. Гадателят Аристандър, облечен в бяла дреха и с лаврово клонче в дясната ръка, показвал на войниците, увлечени в боя, птицата като сигурно предзнаменование за победа. Голяма възбуда и увереност в изхода на борбата обхвана разколебаните войници, още повече че кочияшът на Дарий беше прободен с копие.

И перси, и македонци сметнаха, че Дарий е убит. Първи телохранителите с жално вайкане смутиха бойния строй, в който се бяха сражавали като с равностойни. А левият фланг, обърнат вече в бягство, изостави царската колесница, която, притисната от сражаващите се, ту се понасяше надясно, ту се устремяваше към центъра. Казват, че Дарий, като извадил меча си, се колебаел дали да избегне позора на бягството с честна смърт. Но след това се изправил в колесницата, засрамен, че е помислил да изостави войската си, която продължаваше да се сражава. И докато се колебаел между надеждата и отчаянието, персите отстъпили и се разпръснали. Александър смени коня си (беше вече уморил няколко коне). Той забиваше копието си в гърдите на тези, които се изправяха пред него, а на бягащите — в гърба. Сражението се превърна в истинско клане, когато и Дарий обърна колесницата си и побягна. Победителите се впуснаха след него, но облаците прах, които се вдигаха до небето, не позволяваха да се виждат ясно бягащите. Гонеха ги като в мъгла и се събираха по звука на познат глас вместо по сигнал. Дочуваше се все пак цвиленето на конете, които теглеха колесницата. Това бяха единствените следи от бягството на Дарий.

На левия фланг на македонците, командуван от Парменион, боят се водеше при други обстоятелства. Мазей, връхлетял с цялата си конница, която превишаваше македонските части, ги притисна силно. Беше започнал вече да ги обкръжава, когато Парменион изпрати конници да известят на Александър за грозящата го опасност. Съобщаваше му, че ако не му изпрати веднага помощ, не ще може да избегне общото бягство.

Царят преследваше бягащия враг, когато дойде тревожното известие от Парменион. Заповяда да спрат. Александър негодуваше, че му се изтръгва победата и че Дарий се оказва по-щастлив в бягството си, отколкото той в преследването. Междувременно до Мазей беше стигнало известието за поражението на Дарий. И макар че в момента беше по-силен, все пак, уплашен за съдбата на частите, които бяха отблъснати, започна да настъпва по-бавно.

Парменион не знаеше причината за отслабването на натиска, но побърза да се възползува от това. Заповяда да извикат при него тесалийските конници и им каза: „Виждате ли как тези, които преди малко се сражаваха храбро, бягат, обхванати от внезапен страх? Без съмнение, щастието се усмихна на нашия цар. Земята наоколо е покрита с избити перси. Защо се бавите? Или няма да се справите с бегълците?“ Стори им се, че казва истината, и дори и колебливите бяха обнадеждени. Те пришпориха конете и се спуснаха напред. А Мазей отстъпваше бързо и никой от войниците му не беше далеч от мисълта за бягство. Като не знаеше още каква беше съдбата на царя на десния фланг, Парменион възпираше войниците си… а Мазей, като му се удаде случай да напусне сражението не по правия, а през по-широк и поради това и по-сигурен път, премина река Тигър и с останките от разгромената войска влезе във Вавилон.