После того как русские казаки заняли Балту и Дубоссары, где погибло множество турок, татар и молдаван, султан сначала потребовал убрать российские войска от границы, потом — из Подолии, а затем уже и из всей Польши.

Эти условия для России были неприемлемы и потому отвергнуты. Тогда 25 сентября 1768 года Турция объявила России войну.

К 1769 году на театр военных действий было двинуто 150 тысяч войск. 1-я армия генерал-аншефа князя Александра Михайловича Голицына осадила турецкую крепость Хотин на южном берегу Днестра, а 2-я армия генерал-аншефа графа Петра Александровича Румянцева встала в междуречье Днепра и Дона.

18 апреля 1768 года был образован Совет при Высочайшем дворе, который сначала имел вид чрезвычайного собрания, и таких собраний за девять месяцев до 22 января 1769 года было проведено десять. Затем Совет стал собираться два раза каждую неделю — в 10 часов утра, в понедельник и четверг. Первоначально в Совет вошли: Кирилл Григорьевич Разумовский, Александр Михайлович Голицын, Никита Иванович Панин, Михаил Николаевич Волконский, Захар Григорьевич Чернышов, Пётр Иванович Панин, Григорий Григорьевич Орлов, Александр Алексеевич Вяземский, затем состав его менялся, но принцип оставался прежним — в нём присутствовало восемь важнейших сановников империи и руководила Советом сама Екатерина. В Совете свободно обсуждались разнообразные варианты, подходы и даже концепции различных проблем, и одной из них была сложная проблема возбуждения среди православных славян, греков и румын идеи освобождения от многовекового османского ига. Именно Орлов более всех развивал эту тему и был решительным сторонником избавления единоверцев от турецкого гнёта.

Он считал, что главной силой, способной помочь славянам и грекам, должен быть российский флот, и именно по его инициативе в июле 1769 года из Кронштадта в Средиземное море ушла эскадра адмирала Григория Андреевича Спиридова, а следом за нею двинулась вторая эскадра под командованием контр-адмирала Джона Элфинстона. Общее командование флотом осуществлял Алексей Григорьевич Орлов, наименованный «Генералиссимусом и генерал-адмиралом всего Российского флота в Средиземном море». Под его началом находилось 97 кораблей, из них 20 линейных, 24 фрегата и более 50 судов с десантом, а также транспортные и вспомогательные корабли. Флот должен был отвлечь турецкие войска с Дунайского театра, помочь единоверцам-славянам и грекам в их борьбе с османским владычеством и нарушить морские коммуникации противника в Средиземном море.

10 апреля 1770 года русский десант под командованием бригадира Ивана Абрамовича Ганнибала — сына знаменитого «арапа Петра Великого» Абрама Ганнибала — взял крепость Наварин, а 24-26 июня произошло знаменитое морское сражение в Чесменской бухте. Оно окончилось полным уничтожением турецкого флота: из 73 кораблей уцелело лишь шесть. Погибло и десять тысяч матросов и офицеров. Русские же потеряли одиннадцать человек. В результате одержанной победы русский флот стал полным хозяином на театре военных действий.

В честь победы Алексей Орлов получил титул Орлова-Чесменского, в Царском Селе была воздвигнута «Чесменская колонна», в Петербурге построен Чесменский дворец и выбита медаль с портретом победителя.

Весть о победе над турецким флотом только успела дойти до Петербурга, как в двух сухопутных сражениях — при реке Ларге 7 июля и при Кагуле 21 июля — Румянцев наголову разбил турецкую армию, а летом 1771 года войска Василия Михайловича Долгорукова ворвались в Крым, за что Долгоруков получил титул Крымского.

Победы русской армии и флота в войне с Турцией укрепили и позиции России в Польше, где всё ещё продолжалась война с конфедератами. И вдруг военные действия и против турок и против поляков осложнились совершенно неожиданной и страшной бедой — с Дунайского театра в Закарпатье, в Подолию и, наконец, в Киев пришла моровая язва — чума.

В октябре 1770 года начальником карантинной линии от Львова до Пинска был назначен генерал-майор Александр Васильевич Суворов, но и это не помогло — в декабре чума появилась и в Москве.

В России, поражавшейся эпидемиями чумы с XIV века, никогда не предпринимались столь строгие меры, как в этот раз. В Совете при Высочайшем дворе постоянно обсуждались карантинные, гигиенические и другие антиэпидемические меры, но должного эффекта это не давало, главным образом из-за того, что в борьбе с чумой не было последовательности: стоило эпидемии хоть немного пойти на спад, как действия против неё почти прекращались. В начале сентября 1771 года смертность в Москве достигла тысячи человек в день. Дворяне давно уже покинули город, уехав в свои подмосковные деревни, а 14 сентября оставил столицу и престарелый московский главнокомандующий, граф и фельдмаршал Пётр Семёнович Салтыков, прячась от чумы в своей усадьбе Марфино. На следующий день в Москве начался бунт. Причиной было то, что в город из-за боязни чумы перестали подвозить продовольствие, были закрыты все мануфактуры и фабрики, так как скученность рабочих вела к заражению, перестали выплачивать заработную плату, что ещё более усилило голод и нищету. Поводом же к началу бунта послужило то, что архиепископ Амвросий запретил собираться у чудотворной иконы Боголюбской Богоматери у Варварских ворот, прикладываться к ней и собирать деньги в церковную кружку. Это вызвало негодование многих тысяч москвичей.

В восемь вечера 15 сентября ударили в набат, и толпы простолюдинов с кольями, топорами, дубинами сбежались к Ильинским и Варварским воротам, а затем ворвались в Кремль, отыскивая Амвросия, который успел бежать в Донской монастырь. На следующий день толпы бунтарей ворвались в Донской монастырь, нашли там архиепископа и зверски его убили. После этого мятежники снова пошли к Кремлю, но все его ворота были заперты, а когда толпа попыталась пойти на штурм, её отбили пушечным огнём и кавалерийской атакой, которой командовал сенатор, генерал-поручик Пётр Дмитриевич Еропкин.

Тотчас же на помощь московским воинским командам из Петербурга форсированным маршем двинулись все четыре полка Лейб-гвардии под общим командованием Григория Орлова. Орлов въехал в Москву 26 сентября и расположился с огромной свитой в Головкинском — бывшем Лефортовском — дворце. Однако через несколько дней дворец был подожжён злоумышленниками, но это не вызвало у Орлова ни злобы, ни страха. Возглавляя Генеральную следственную комиссию, он приводил город в спокойствие не репрессиями, а умиротворением. Орлов увеличил число больниц, за работу в больницах было велено крепостным, согласившимся на это, давать вольную. Выздоровевших при выходе из больницы снабжали бесплатным питанием и одеждой. На Таганке открыли сиротский приют. Было сожжено более трёх тысяч заражённых ветхих домов, а шесть тысяч подвергнуто дезинфекции.

Смертной казни были преданы лишь четверо непосредственных убийц архиепископа Амвросия, а более ста семидесяти наиболее злостных смутьянов были биты кнутом, сечены плетьми и розгами и затем отправлены либо на галеры, либо на казённую работу. Следует заметить, что судьи действовали небезоглядно, оправдав более ста других привлечённых к суду.

Пробыв в Москве около трёх недель и решительно изменив ситуацию в лучшую сторону, Орлов в середине ноября выехал в Петербург, возвратившись как триумфатор, потому что всем было известно, что он не просто был послан в Москву, но вызвался поехать по собственной инициативе.

Об этом же свидетельствовала и надпись на мраморной доске, прикреплённой к Триумфальным воротам у Царского Села, выстроенным в честь возвращения спасителя Москвы.

За время отсутствия Орлова в Петербурге там произошли серьёзные изменения — в Совете решительную победу одержала партия Никиты Панина — сторонника заключения скорого мира с Турцией.

В начале 1772 года было решено открыть переговоры и во главе русской делегации был поставлен Григорий Орлов — первый полномочный посол. Вторым послом был определён Алексей Михайлович Обрезков, опытный дипломат, долгие годы служивший русским послом в Константинополе. Местом встречи назначили городок Фокшаны на границе Молдавии и Валахии (ныне на территории Румынии).