Другая неудача постигла Н.П. Резанова (1764–1807), посланника царя Александра I, богатого и весьма влиятельного российского вельможу. Являясь главным акционером могущественной Российско-Американской компании, Резанов после первого русского кругосветного плавания на корабле «Надежда» под командованием И.Ф. Крузенштерна, прибыл в октябре 1804 года в Нагасаки. Он привез в Японию многочисленные богатые подарки и, как и Лаксман, нескольких японцев, желавших вернуться на Японские острова после жизни на чужбине. Через несколько месяцев ожидания миссия Резанова была отвергнута бакуфу, что до глубины души оскорбило гордого и честолюбивого российского дворянина.

В самом начале XIX века японцы произвольно, в одностороннем порядке, попытались отторгнуть от России и присоединить к Японии острова Итуруп и Уруп, а также юг Сахалина. В 1800 году японские чиновники со своими людьми уничтожили на Итурупе русские пограничные знаки и установили столбы, на которых было обозначено, что остров является владением Японии. Такая же акция была осуществлена в 1801 году на острове Уруп. Везде, где обосновывались японцы, коренному айнскому населению они запрещали общаться с русскими и поддерживать какие-либо торговые отношения.

В конце 1806 — весной 1807 года русская военная экспедиция выдворила японцев сначала с Сахалина, а затем с Итурупа и Урупа. Экспедиция отправилась на двух кораблях — шхуне «Юнона» и тендере «Авось» — под командованием лейтенанта Н.А. Хвостова и мичмана Г.И. Давыдова, имевших соответствующее указание Резанова и находящихся на службе у Российско-Американской компании, управлявшей островными территориями Дальнего Востока. Строения промысловых японских факторий были разрушены и склады сожжены. Во всех селениях Южного Сахалина айнам было объявлено, что Россия будет защищать их от японцев. В Японии действия Хвостова и Давыдова были расценены как разбойные. Действительно, российские власти их не санкционировали, за что командиры двух кораблей после возвращения на родину подверглись наказанию, сначала в городе Охотске, а затем в Петербурге.

Однако, анализируя этот инцидент, следует рассматривать его не только и не просто как частную инициативу компании, подчиненной России. Первоначально действия Резанова были обусловлены и вызваны самоуправством Японии, изолировавшей себя от других государств и игнорирующей международное право, не желающей ни с кем договариваться и иметь дипломатических отношений, решающей все проблемы волевыми методами и с помощью силы. Один произвол, на государственном уровне считавшийся японцами законным, так как осуществлялся по заданию военного правительства, спровоцировал другой. Российское правительство, напротив, подобных акций по отношению к дальневосточному соседу не допускало.

Противостояние России и Японии в связи с островными территориальными проблемами длилось несколько десятилетий, приблизительно до середины XIX века. В конце XVIII — первой половине XIX века, а также в 1850–1860-х годах напряжение в приграничных районах, в частности около южных Курил, из-за мореплавания вокруг них, заставило сёгунат дважды (в 1799–1821 и в 1855–1867 годах) вводить на землях, которыми распоряжался клан Мацумаэ, прямое ачунское правление. Япония имела для внедрения на южные Курилы больше возможностей, чем Россия. Япония могла быстрее сконцентрировать силы и послать в спорные районы людей. Она пользовалась тем, что Россия слишком часто пускала на самотек решение вопросов о территориях на востоке, упускала инициативу и вяло решала проблемы заселения русскими спорных земель. Японцы были более настойчивы и целеустремленны. Они повторили захват южно-курильских территорий и вместо сезонного посещения островов перешли к устройству здесь постоянных поселений и факторий и строительству оборонительных фортификационных сооружений, вооруженных артиллерией. В результате уже в первой половине XIX века юг Курильских островов был фактически в руках японцев. Осваивать восточные области в первой четверти XIX столетия России мешали огромные незаселенные пространства, война с наполеоновской Францией в 1805–1807 годах, вторжение «великой армии» Наполеона Бонапарта в 1812 году, заграничные походы русской армии 1813–1814 годов, вооруженное выступление декабристов в 1825 году в Петербурге.

К середине XIX века интересы России и западноевропейских стран начали распространяться и на пространства Азии. Для того чтобы укрепить свои позиции на Дальнем Востоке и не допустить там усиления влияния Англии и других колониальных держав, Российская империя должна была основать в регионе города, заселить территории, иметь союзников и установить официально признанные границы. В качестве одного из таких союзников предполагалась Япония. Ради установления торговых и союзнических отношений Россия готова была пойти на уступки, в том числе и территориальные. Японию Россия хотела использовать как противовес в борьбе с экспансией Запада. Но тогда Россия еще не могла предположить, что феодальная, изолированная и недееспособная в то время Япония со временем может превратиться в опасного для нее соперника.

В начале 1850-х годов Россия еще раз попыталась установить контакты с Японией и достичь положительных результатов (подписать мирный и торговый договоры) путем переговоров, для чего в Нагасаки была направлена миссия под руководством Е.В. Путятина. В августе 1853 года российский фрегат «Паллада» прибыл на остров Кюсю. Российские дипломаты начали переговоры параллельно с американцами. Переговоры были очень трудными и затяжными. В январе 1854 года в переговорах был объявлен перерыв, который длился десять месяцев. Японская сторона рассматривала предложения России. В конце того же года переговоры были продолжены в городе Симода, куда Путятин прибыл на фрегате «Диана». Ни одна из сторон не желала уступать. Инструкции предписывали Путятину сохранить за Россией Сахалин и Итуруп. Но японцы, хотя и признавали, что их соотечественники пришли на Итуруп в начале XIX века, заявили на него права, ссылаясь в своих притязаниях на коренное население, айнов, являвшихся якобы японскими подданными.

Положение России усугубилось начавшейся Крымской войной 1853–1856 годов, которая стала следствием противоречий между Россией и ведущими европейскими державами из-за влияния на Ближнем Востоке и Балканах. России пришлось противостоять блоку государств из Англии, Франции, примкнувшего к ним Сардинского королевства, Турции и Австрии, формально нейтральной, но сосредоточившей свои войска на границе дунайских княжеств. Россия не смогла развить первоначальные успехи в войне. Враждебная англо-французская коалиция, выступившая на стороне Турции и обладавшая более современным флотом и вооружением, после высадки в Крыму своих войск начала выигрывать кампанию. Тяжелейшее положение России усугубилось после начала севастопольской операции (героическая оборона Севастополя продолжалась с сентября 1854 по август 1855 года).

В то время Россию больше заботили события в Европе, но и ситуация на дальнем востоке становилась угрожающей. В августе 1854 года англо-французская эскадра подошла к Петропавловску-Камчатскому, подвергла его бомбардировке и высадила рядом с городом десант. Адмирал В.С. Завойко с небольшим гарнизоном оказал яростное сопротивление и вынудил корабли противника покинуть побережье Камчатки. Воспользовавшись трудным положением России, Япония в ходе длительных переговоров добилась передачи ей по Симодскому трактату южной части Курильских островов, то есть тех земель, которые и так уже фактически были захвачены японцами. Судьба земель к югу от острова Уруп, Итурупа, Кунашира, Шикотана (Сикотана) и группы островов Хабомаи и айнского населения была решена.