Лютер читал лекции о книгах Библии на родном языке, а чтобы делать это со знанием дела, начал изучать оригинальные языки Библии. Он постепенно выработал идею, что лишь в Библии можно найти истинный авторитет. С 1513 по 1515 год он читал лекции о Псалмах, с 1515 по 1517 — о Послании к Римлянам и позже о Посланиях к Галатам и Евреям. С 1512 по 1516 год, занимаясь подготовкой к этим лекциям, он нашел мир в душе, которого не мог достичь прежде в обрядах и аскетических действиях или же в известном сочинении о мистиках «Немецкая теология», которое он опубликовал на немецком языке в 1516 году. Чтение Послания к Римлянам 1:17 убедило его, что только вера может оправдать человека перед Богом, и с этого времени основными положениями его богословской системы стали sola fide, или «оправдание по вере», и sola scriptura, то есть идея о том, что Писание является единственным авторитетом для грешных людей, пытающихся найти спасение. Штаупиц, посещение Рима, сочинения мистиков и отцов Церкви, особенно Августина, оказали формирующее влияние на его жизнь, но к вере во Христа как единственно возможному пути спасения привело его одно только изучение Библии.

В 1517 году Тетцель, коварный агент архиепископа Альбрехта, начал продавать индульгенции в Ютербоке около Виттенберга. Тетцель провозглашал, что покаяние не является необходимым для покупавших индульгенции и что индульгенция дает полное прощение всего греха. Вместе с его последователями в новой вере, возмутившись вымогательством у людей в этой нечестивой затее, Лютер решил составить публичный протест. И вот 31 октября 1517 года Лютер прибил свои 95 тезисов на двери дворцовой церкви в Виттенберге. В них он осудил злоупотребление системой индульгенций и взывал ко всем входящим обсудить этот вопрос. Чтение 95 тезисов обнаруживает, что Лютер критиковал лишь злоупотребление системой индульгенций, однако в течение периода 1518–1521 годов ему пришлось признать, что отделение от римской системы — единственный способ провести реформы, которые вернули бы Церковь к идеалу, данному в Писаниях. Перевод на немецкий язык и издание тезисов типографским способом привело к быстрому распространению идей Лютера.

После опубликования тезисов Тетцель призвал все силы доминиканского ордена утихомирить Лютера, который нашел поддержку у ордена августинцев. Именно из-за этого конфликта в первые годы Реформации рационалисты начали безосновательно утверждать, что Реформация являлась лишь «перебранкой монахов». Лютера призвали обсудить эту проблему перед членами его ордена в Гейдельберге в 1518 году, но обсуждение принесло мало пользы за исключением того, что круг людей, принимавших взгляды Лютера, расширился и стал включать в себя Мартина Бусера (1491–1551). В 1518 году в Виттенбергский университет в качестве профессора греческого языка в возрасте 21 года прибыл Филипп Меланхтон (1497–1560), ценный помощник, который позже поддержал истинную отвагу Лютера своей мягкой рассудительностью. Он хорошо знал классические языки и древнееврейский язык, и если Лютер стал великим пророческим голосом Реформации, то Меланхтон стал ее богословом.

К осени 1518 года Лютер стал утверждать, что единственным судьей в близившемся споре будет не папа, не Церковь, но Библия. Он бы уступил доминиканцам, если бы не поддержка Фридриха, курфюрста Саксонского, который был одним из людей, избиравших императора Священной Римской империи. Когда Лютер был призван в имперский рейхстаг в Аугсбурге в 1518 году, Фридрих пообещал, что окажет поддержку храброму реформатору. Казалось, папа не осознавал размеры народной поддержки Лютера в Германии. На рейхстаге кардинал Кайетан потребовал, чтобы Лютер изменил свои взгляды, но Лютер отказался это делать, пока не удостоверится, что они находятся в противоречии с Писанием. Он также отрицал высший авторитет папы в вопросах веры и морали и полезность таинств, не сопровождавшихся верой. В начале 1519 года Лютер пообещал папскому унцию Карлу фон Милтицу, что не будет провозглашать своих взглядов, если его противники также будут хранить молчание.

Позже Лютер призвал к созыву общего собора, чтобы разрешить эту проблему. В июле 1519 года он вступил в дискуссию с Иоганном Экком в Лейпциге. Экк смог вынудить Лютера признать погрешимость церковных соборов, показал его нежелание признать решения папы и использование многих идей Гуса.

В 1520 году Лютер решил донести свои взгляды до германского народа публикацией трех памфлетов. «Обращение к германскому дворянству» было направлено к церковной иерархии. Рим провозглашал, что духовный авторитет выше светского, что один лишь папа может толковать Писание, и что никто, кроме папы, не может созывать собор. Перечислив аргументы, с помощью которых доказывалась эта точка зрения, Лютер опроверг их с точки зрения Писания. Он утверждал, что правители должны реформировать Церковь в случае необходимости, что папа не может вмешиваться в гражданские дела и что все верующие являются духовными священниками Бога, могут толковать Писания и имеют право выбирать своих собственных духовников. В октябре он опубликовал памфлет «О Вавилонском пленении», где он расширил атаки на систему таинств Римской Церкви. Если первый документ был историческим нападением на иерархию, то этот памфлет нападал на центр Римской католической системы — на таинство как средство получения благодати в момент, когда оно совершается священником. Лютер утверждал, что единственно достоверными являются лишь Тайная Вечеря и Крещение. Генрих VIII получил от папы римского титул «защитник веры» для себя и будущих английских королей за попытку опровергнуть нападение Лютера на систему таинств. Третий памфлет, «О свободе христианина», нападал на богословие Римской Церкви, поскольку утверждал священство всех верующих как результат их личной веры во Христа. Теперь уже стало совершенно ясно, что Лютер нападал на иерархию, таинства и богословие Римской Церкви и призывал к национальной реформе.

В июле 1520 года Лев X выпустил буллу «Exsurge Domine», в которой отлучил Лютера от Церкви. Сочинения Лютера были сожжены в Кельне. Чтобы не остаться в долгу, Лютер публично сжег папскую буллу 10 декабря 1520 года. Карл V, новый император, выпустил указ о созыве нового имперского рейхстага в Вормсе весной 1521 года, где Лютер должен был обосновать свои взгляды. Лютер прибыл в Вормс, заручившись поддержкой Фридриха (курфюрста Саксонского и основателя Виттенбергского университета), а также поддержкой других немецких правителей. Он снова отказался отречься, пока его не убедят в ошибочности его взглядов или в том, что Писание свидетельствует против него. Он сказал, что будет стоять только на этой позиции, и обратился к Богу за помощью. Друзья похитили его по дороге назад в Виттенберг и препроводили в Вартбургский замок, где он оставался до 1522 года. После его отъезда из Вормса рейхстаг издал эдикт, который повелевал любому подданному императора захватить Лютера и выдать властям. Также запрещалось чтение его сочинений.