Успешно смирив правителей двух важнейших развивающихся национальных государств, Иннокентий III решил, что теперь самое время выяснить отношение с главой Священной Римской империи. В 1202 году от утвердил право папы одобрять или отвергать императора, избранного подданными Германской империи. Компромисс в Вормсе создал положение, которое являлось лишь напряженным перемирием императора с папой, а итальянский народ хотел заключить союз с папой и покончить с влиянием императора в Италии. Император Генрих VI (1190–1197) женился на норманнской принцессе по имени Констанция. В результате этого брака он предъявил права на Сицилию и начал управлять землями к северу и к югу от папских владений. Его сын Фридрих стал королем Сицилии, и Иннокентий стал его опекуном после смерти Констанции. Когда Оттон IV забыл об обещаниях, данных Иннокентию при коронации императором Священной Римской империи, Иннокентий поддержал требования Фридриха на императорский трон и смог помочь ему победить в выборах в 1212 году, сделав его императором Фридрихом II. Затем Иннокентий силой армии Филиппа II во Франции нанес поражение Оттону в 1214 году в Бувине.

Таким образом, путем мудрых политических маневров Иннокентий стал назначать императоров, но, хотя его правление и ознаменовало пик средневековой папской власти, великий папа неосознанно создал проблему для своих последователей. Дважды — в случае с Иоанном в Англии и Отгоном в империи — Иннокентий просил короля Франции помочь ему одержать победу над противником. Тем самым он ослабил Священную Римскую империю, но оставил своих последователей без защиты от мощного Французского государства (до того папа мог играть на противоречиях между французским королем и императором). Неудивительно, что позже Бонифаций VIII был унижен правителями могущественных государств Англии и Франции.

IV Крестовый поход за освобождение Палестины от мусульман путем захвата Египта как плацдарма для дальнейших шествий был вдохновлен Иннокентием и несколькими французскими священниками. В основном это был французский Крестовый поход при руководстве папы. Когда появилась нужда в кораблях для переброски крестоносцев к месту действий, венецианский дож согласился предоставить средства передвижения и провиант за большую сумму денег. Крестоносцы прибыли в Венецию, но имели при себе недостаточно денег, тогда венецианцы попросили их отвоевать обратно Зару, которая когда-то принадлежала Венеции, у христианского короля Венгрии. После захвата Зары крестоносцы вместо Александрии отплыли в Константинополь и после осады захватили город в 1204 году. В Константинополе образовалась Латинская империя, которая просуществовала до 1261 года. Хотя Иннокентий официально не санкционировал отклонение крестоносцев от намеченного маршрута и их действий против христиан в Заре и в Константинополе, он принял достигнутые результаты, ведь тем самым Византия входила под его контроль, а Константинополь мог послужить основой для V Крестового похода, который планировался против мусульман. Византийская империя, как и правители на Западе, начали подчиняться его власти. Он выступал в качестве ведущего деятеля средневековой Европы.

Иннокентий также организовал Крестовый поход под руководством Симона де Монфора против альбигойцев на юге Франции в 1208 году. Альбигойцы были членами еретической секты, известной под названием «катары». Крестовый поход продолжился в 1209 году и фактически привел к уничтожению катаров на юге Франции после многих кровавых сражений. Этот подход получил сильную поддержку со стороны доминиканского и францисканского орденов. Еретики, равно как светские правители, должны были подчиниться верховному главе Римской церкви.

Избавившись силой от ереси, Иннокентий попытался дать позитивное утверждение истины. Для этого он созвал общий собор в Риме. Этот собор, известный как IV Латеранский, обязал всех мирян ежегодно исповедоваться священнику и указал, что все христиане должны присутствовать на мессе хотя бы на Пасху. Еще более важной была декларация догмата о пресуществлении, который с того времени должны были принять все члены Римской церкви в качестве истинного учения. Догмат провозглашал, что вещество хлеба и вина становится истинным телом и кровью Христа после освящения священником. Хлеб и вино продолжают по-прежнему воздействовать на чувства человека, сохраняя свой вкус, но в веществе происходят метафизические изменения, так что хлеб и вино становятся соответственно телом и кровью Христа. То есть священник приносит их в жертву каждый раз, когда совершает обедню. Понятно, что люди средневековья боялись духовенства, которое имело власть лишать человека возможности участвовать в этих жизненно важных таинствах.

Понтификат Иннокентия III знаменовал пик папской власти в Европе. После смерти Иннокентия в 1216 году в народе распространились слухи о непотизме, многие столкнулись с проблемой симонии, пьянства у духовенства и его отказа от наставления своих мирян. Правители таких государств, как Англия и Франция, еще более были склонны спорить с папством, поскольку они обладали национальной армией и процветающим средним классом, с помощью которого кормились папы. Унижение Священной Римской империи при Иннокентии III практически лишило папу опоры в борьбе с французским королем.

Если понтификат Иннокентия III был зенитом папской власти в средние века, то понтификат Бонифация VIII (1294–1303) можно назвать бездной ее падения. Светская власть неоднократно унижала Бонифация. Самая острая борьба разгорелась между Бонифацием и французским королем Филиппом Красивым. Чтобы оплатить расходы на войну между своими государствами, Филиппа во Франции и Эдварда I в Англии обложило налогом духовенство. В 1296 году Бонифаций издал буллу под названием «Clericis Laicos», которая запрещала священнику платить налоги светскому правителю без папского разрешения. Эдвард в ответ на этот вызов поставил вне закона духовенство и убедил парламент принять акт, запрещавший духовенству признавать папские претензии на светскую власть в Англии. Филипп же запретил вывоз денег из Франции в Италию, таким образом лишив папство французской статьи доходов.

Борьба между Филиппом и Бонифацием возобновилась в 1301 году, когда Филипп арестовал папского легата за участием в заговоре против короля. Папа приказал Филиппу освободить легата и прибыть в Рим, чтобы объяснить свое поведение, Филипп же созвал французский законодательный орган — Генеральные штаты, который поддержал Филиппа в споре с Бонифацием. Тогда Бонифаций издал папскую буллу под названием «Unam Sanctum». Он провозгласил, что «ни спасения, ни отпущения грехов» не может быть вне Римской Церкви, что папа, глава Римской Церкви, обладает как духовной, так и светской властью над всеми и что подчинение папе является «необходимым для спасения». Эти взгляды были вновь изложены в «Quanto Conficiamur», изданной Пием IX в 1863 году. Бонифаций не мог, однако, подкрепить свои требования силой оружия, и Филипп временно заключил Бонифация в тюрьму, чтобы последний не успел отлучить его от церкви.

Климент V стал папой римским после смерти Бонифация и перенес папский двор в 1309 году в Авиньон. Там он находился под давлением короля, поскольку вокруг лежали французские земли, и тем самым папе с лихвой было отплачено за Каноссу. Перенесение папского престола из Рима в 1309 году было началом периода, известного как «Авиньонское (или вавилонское) пленение пап». Вплоть до 1377 года папство находилось под влиянием французских монархов и утратило моральную и светскую власть, которую имело когда-то в Европе при понтификате Иннокентия III.