Сторонникам умозрительных метафизических систем, основанных на абсолютизации какого-либо открытия или принципа, противостояли представители опытного знания. Недоверие к «системам» проявилось в призыве Т. Сиденхема и итальянского врача Дж. Б. Монтано исследовать болезни путём их тщательного наблюдения. Метод наблюдения у постели больного лег в основу клинической и педагогической деятельности Г. Бургаве , К. Гуфеланда , С. Г. Зыбелина , М. Я. Мудрова и многих других. Врачи-философы 17—18 веков X. Де Руа , Ж. Ламетри , П. Ж. Ж. Кабанис , а позднее последователи М. В. Ломоносова Ф. Г. Политковский, К. И. Щепин, И. Е. Дядьковский и другие использовали достижения естествознания для критики умозрительных систем и обоснования материалистических представлений об организме и болезни.

  Рост промышленного производства привлек внимание к изучению профессиональных заболеваний . На рубеже 17—18 веков Б. Рамаццини положил начало изучению промышленной патологии и гигиены труда. Во 2-й половине 18 — 1-й половине 19 веков Дж. Прингл и Дж. Линд в Англии, Д. П. Синопеус, А. Г. Бахерахт в России заложили основы военной и морской гигиены (см. Гигиена военная ). Дж. Граунт и У. Петти (Англия) разработали статистические методы исследования общественного здоровья. Глубокий анализ причин высокой заболеваемости и смертности, проблем охраны народного здоровья дали в своих трудах М. В. Ломоносов и С. Г. Зыбелин. Австрийский врач И. П. Франк , несколько лет работавший в России, венгерский врач З. Г. Хусти и другие разработали концепцию «медицинской полиции», которая явилась первой попыткой систематизации и регламентации правил государственного санитарного надзора, общественной и личной гигиены. Многочисленными медицинско-топографическими описаниями и санитарно-статистическими исследованиями, проведёнными в конце 18 — 1-й половине 19 веков в России, Германии, Англии и других странах, была установлена зависимость здоровья различных групп населения от условий труда и быта.

  Развитию клинической М. во 2-й половине 18—19 веков способствовала разработка новых методов объективного исследования больного: перкуссии (Л. Ауэнбруггер ; Ж. Н. Корвизар ; Я. О. Саполович, Россия, и другие), аускультации (Р. Лаэннек , Й. Шкода и другие), пальпации , эндоскопии , лабораторной диагностики. Метод сопоставления клинических наблюдений с результатами посмертных вскрытий, примененный Дж. Морганьи , М. Ф. К. Биша , М. Бейли (Великобритания), Р. Вирховом , К. Рокитанским , И. Шкодой, Н. И. Пироговым , А. И. Полуниным и многими другими, породил новые дисциплины — патологическую анатомию и гистологию, которые позволили установить локализацию и материальный субстрат многих болезней.

  Исключительное влияние на развитие М. оказало использование во многих странах экспериментального метода исследования для изучения нормальных и нарушенных функций организма. Так, чех И. Прохаска, Е. О. Мухин , английский физиолог М. Холл исследовали реакции организма на влияние возбудителей и дали наиболее полные описания рефлекторных актов; Ч. Белл и Ф. Мажанди экспериментально доказали, что передние корешки спинного мозга — центробежные, двигательные, а задние — центростремительные, чувствительные, и т. п. Английского хирурга Дж. Хантера считают основателем экспериментальной патологии. Объединение патологоанатомических и экспериментальных методов исследования, глубокая разработка анатомии и физиологии человека способствовали созданию естественнонаучных анатомо-физиологических основ хирургии.

  Условия для теоретических обобщений в области М. были созданы прогрессом физики, химии и биологии на рубеже 18—19 веков: открытие роли кислорода в горении и дыхании, закона сохранения и превращения энергии, начало синтеза органических веществ (1-я половина 19 века), явившееся ударом по витализму, разработка Ю. Либихом учения о полноценном питании, изучение химических процессов в живом организме, которое привело к развитию биохимии, и т. д.

  Крупнейшее открытие 19 века — разработка клеточной теории строения организмов (Я. Пуркине , М. Я. Шлейден и Т. Шванн и другие), позволившей Р. Вирхову создать теорию целлюлярной патологии , согласно которой заболевание — чисто локальный процесс, его сущность — морфологические изменения клеточных элементов; важнейшая задача М. — определение места, «где сидит болезнь». Подобный подход в своё время сыграл положительную роль: представление о болезни стали связывать с определенными изменениями в строении клеток и органов, возникло учение о перерождении клеток, были описаны многие формы опухолей и других заболеваний. Однако Р. Вирхов, а особенно его ученики и последователи, не удержались от универсализации открытых ими закономерностей. Результатом явилось понимание животного организма как федерации «клеточных государств», вся патология человека была сведена к патологии клетки.

  Многие современники Р. Вирхова не только не приняли эту теорию, но подвергли основные её принципы критике, признали ограниченным анатомо-локалистическое мышление в то время, когда оно ещё казалось незыблемым. Синтетическому мышлению, отражающему сложные связи организма и среды, способствовали успехи эволюционной теории (см. Дарвинизм ). Признание родства человека с животными привело к тому, что врачи стали шире применять эксперимент на животных для уяснения закономерностей жизни человека в условиях здоровья и болезни. К. Бернар в середине 19 века работал над созданием экспериментальной М., объединяющей физиологию, патологию и терапию. Многими исследованиями действия лекарств, веществ и ядов на организм К. Бернар заложил основы экспериментальной фармакологии и токсикологии.

  В Германии школа И. Мюллера исследовала физиологию органов чувств, пищеварения, крови; работы Г. Гельмгольца способствовали выделению из хирургии учения о глазных болезнях — офтальмологии. Чешский физиолог И. Чермак, усовершенствовав ларингоскоп, положил начало ларингологии, а А. Полицер и его ученик Р. Барани (Австрия) стали основоположниками отиатрии и отохирурги и (см. Оториноларингология ).

  Ещё в 1-й половине 19 века трудами Е. О. Мухина, П. А. Загорского , И. Е. Дядьковского, А. М. Филомафитского , И. Т. Глебова и других были заложены теоретические и экспериментальные основы развития физиологического направления в отечественной М., но особый расцвет его приходится на 2-ю половину 19 века и 20 век. Книга И. М. Сеченова «Рефлексы головного мозга» (1863) оказала решающее влияние на формирование материалистического мировоззрения русских физиологов и врачей. Наиболее полно и последовательно физиологическое направление и идеи нервизма были использованы в клинической медицине С. П. Боткиным , в свою очередь оказавшим глубокое влияние на И. П. Павлова . Многочисленные ученики и идейные продолжатели И. М. Сеченова развивали передовые принципы материалистической физиологии в различных медицинских дисциплинах: Н. Е. Введенский , А. Ф. Самойлов , М. Н. Шатерников и другие — в области нормальной физиологии, В. В. Пашутин — патологической физиологии, Н. П. Кравков — экспериментальной фармакологии, Г. В. Хлопин — гигиены и т. д. Фундаментальные открытия в области физиологии нервной системы (явления доминанты , парабиоза , соотношение процессов возбуждения и торможения ) Н. Е. Введенского, А. А. Ухтомского и их последователей способствовали развитию экспериментальной М. и прежде всего нейрофизиологии .