По сообщению С. Герберштейна, сын Ивана III Василий завершил начатое отцом и отнял у князей и иных властителей их города и укрепления. Отныне обороной страны стал ведать сам великий князь и назначенные для этого чиновники. В начале 20-х гг. завершилось строительство тульского каменного кремля. В 1521–1531 гг. был возведен стратегически важный Коломенский кремль. Итальянские мастера Алевиз Новый, Петр Фрязин и его брат вели большие строительные работы в Москве. К 20-м гг. XVI в. город настолько вырос, что его население достигло 100 тысяч человек. Иностранцы отмечали, что русская столица была вдвое больше Флоренции, Праги, Кёльна. Да и Новгород был крупнее Рима, который по своим размерам не превосходил Владимир, Псков, Тверь, Смоленск. Всего же в Русском государстве насчитывалось более 150 городов, и глухим и малонаселенным краем оно не было.

Василий III любил загородные поездки, поэтому недалеко от Переславля для него была отстроена загородная резиденция – Александрова слобода. В том же районе был заложен Данилов монастырь, основатель которого стал в будущем крестным отцом обоих сыновей Василия.

В целом же первая треть XVI в. характеризуется интенсивным ростом городского, церковного и монастырского строительства и активного освоения Севера. По мнению исследователей, это свидетельствовало об экономическом подъеме страны.

Однако далеко не все складывалось благоприятно для молодого государства. Воинственный крымский хан Мухаммед-Гирей желал подчинить себе и Казанское, и Астраханское ханства. Препятствием для этого было сильное влияние на эти ханства Москвы. Поэтому Мухаммед решил первым нанести удар и нейтрализовать противника.

Прежде всего, он добился того, что московский ставленник Шигалей был изгнан из Казани. На ханский престол был возведен его брат Сагиб-Гирей. Уже в мае 1521 г. тот спровоцировал нападение на Унженскую волость. Однако казанцы не захотели обострять отношения с Москвой и свергли крымского ставленника. Новым ханом стал Саадат-Гирей.

Мухаммед-Гирей понял, что Василий III не оставит без внимания казанские дела, поэтому решил уже летом напасть на Русь. 28 июня его полчища перешли Оку. Для русских полков в Серпухове и Кашире это оказалось полной неожиданностью, и они были перебиты. Путь к Москве оказался открытым. Боясь попасть в плен, Василий бежал с братьями Юрием и Андреем в Волоколамск. Паника охватила все центральные районы. Этим воспользовались крымцы и нещадно разграбили все небольшие населенные пункты, посады городов, монастыри. Толпами русских людей угоняли в плен.

Помощь великому князю пришла из Пскова и Новгорода. Заслышав о подходе новгородских и псковских полков, Мухаммед-Гирей, нагруженный богатой добычей, предпочел отойти в степи. По некоторым данным, крымский хан даже заставил Василия III дать грамоту, в которой тот обещал платить ежегодный «выход», т. е. – дань. Однако во время осады Рязани ее воевода И. В. Хабар обманным путем выманил эту грамоту и уничтожил. За это получил боярский чин.

Мухаммед-Гирею пришлось недолго радоваться своей победе. Зимой следующего года он предпринял поход на Астрахань и даже взял город. Однако в ходе сражений с ногайцами был убит вместе с сыном. Победители же вторглись в Крым и разорили его.

Новым крымским ханом стал Сагиб-Гирей, уже неспособный влиять на дела в Казани. Летом 1523 г. Василий предпринял поход к устью Суры, как бы осуществляя разведку боем. На месте впадения Суры в Волгу был заложен город-крепость Васильград (Васильсурск), который должен был стать плацдармом для походов против Казанского ханства. Весной 1524 г. русское войско во главе с Шигалеем и ведущими полководцами направилось к Казани. Сухопутная рать должна была сражаться в поле, судовая – осадить город. В страхе Сагиб-Гирей бежал в Крым. Казанцы пытались обороняться, но силы оказались неравными. Дело кончилось тем, что они били челом русским воеводам и согласились присягнуть на верность великому князю. Поскольку русские воины понесли большие потери, особенно пострадала судовая рать, то было принято решение вернуться домой. Вслед за ними прибыли казанские послы с просьбой о мире. Василий III пошел им навстречу, но постановил перенести международный торг из Казани в Нижний Новгород для безопасности русских купцов, которых казанцы постоянно грабили и даже убивали. Через несколько лет это привело к тому, что экономическая мощь ханства оказалась подорванной.

Осложнившиеся отношения с Крымом привели к тому, что Василий был вынужден в 20-е годы больше внимания уделять защите границ своего обширного государства, чем новым приобретениям. Чтобы закрепить за собой Смоленск, он вел дипломатические переговоры не только с Сигизмундом, но и с новым императором Карлом V и римским папой, которые должны были стать посредниками в его отношениях с великим князем литовским и польским королем. Однако император и папа были заинтересованы лишь в том, чтобы вовлечь Русское государство в анти турецкую коалицию и не испытывали желания портить отношения с Сигизмундом. Все же в конце декабря 1526 г. перемирие на шесть лет было подписано (до конца 1532 г.). Это стало большим достижением русской дипломатии, поскольку вновь приобретенные западные земли оставались за Василием уже на законном основании.

На первый взгляд, семейные дела великого князя не имели прямого отношения к истории Русского государства. Однако отсутствие в его семье детей, т. е. наследников престола, со временем стало оказывать существенное влияние на взаимоотношения с окружающими. Ведь дальнейшие перспективы правления Василия становились неопределенными.

В первое время брак с Соломонией Сабуровой представлялся очень удачным. Ее родственники тесными рядами сплотились у великокняжеского трона. Отец, Ю. К. Сабуров, стал видным боярином, его брат Иван – дворецким. Брат великий княжны Иван Юрьевич получил должность рынды, дядя Андрей Васильевич стал окольничим и воеводой, его сын Михаил – кравчим. Сестра Соломонии Мария стала женой князя В. С. Стародубского, сохранявшего независимость и считавшегося союзником Василия III.

Однако годы шли, а наследников все не было. Становилось ясным, что Соломония бесплодна. Вероятно, Василий любил жену, поэтому достаточно долго никак не реагировал на то, что в семье нет детей. Только в начале 1523 г., как сообщают источники, он начал «кручиниться о своей великой княгине», т. е. через 18 лет бесплодного брака.

Осенью был собран собор, состоящий из высшего духовенства и бояр. На нем Василий заявил, что из-за неплодия жены не знает, кому оставить Русскую землю. Братья в наследники не годятся, поскольку «своих уделов не умеют устраивать». В ответ все собравшиеся посоветовали ему разойтись с женой и вступить в новый брак.

Однако среди духовенства нашлось немало противников развода. Они утверждали, что отсутствие детей – Божье наказание обоим супругам. Наиболее активно отстаивал эту точку зрения афонский монах Максим Грек, приглашенный в Москву великим князем для перевода с греческого на русский язык церковных книг. Его поддержал Вассиан Патрикеев, «князь-инок», писатель и публицист, находившийся одно время в доверительных отношениях с Василием III. В итоге вопрос о разводе не получил дальнейшего развития в 1523 г.

Однако вскоре великий князь понял, что, если ничего не менять, то наследником станет его брат Юрий Дмитровский, постоянный соперник во всех делах. Кроме того, он обнаружил, что обласканный им Максим Грек отнюдь не стремится быть его помощником, более того, своей критикой очерняет в глазах подданных и, используя друзей, ссорит с турецким султаном. Василий же в борьбе с Крымом именно дружбу с султаном хотел использовать в качестве своей главной «козырной карты».

В итоге по инициативе великого князя в 1525 г. над Максимом Греком и его сторонниками был устроен суд. Во время процесса их обвинили в том, что они восхваляли «басурманские обычаи» и хулили порядки в Русском государстве. Кроме того, они якобы ссылались с пашами и провоцировали их напасть на русские земли.