Знатный и влиятельный князь Иван Михайлович Воротынский попросил Михаила быть крестным отцом его сына; крестной матерью стала жена князя Дмитрия Шуйского — Екатерина, дочь известного опричника Малюты Скуратова. Именно из её рук принял воевода на пиру чашу с вином, после которой почувствовал себя плохо, из носа хлынула кровь. Слуги поспешно унесли его домой. После двухнедельной болезни Михаил Васильевич Скопин-Шуйский скончался.

Многие современники прямо обвиняли царя Василия Шуйского и княгиню «Скуратовну» в отравлении героя. В поэтических преданиях, включённых в «Жизнеописание князя Михаила Васильевича Скопина-Шуйского», передаётся предостережение, сделанное ему матерью: «Чадо моё, сын князь Михайло Васильевич, для чего ты рано и борзо с честного пиру отъехал, либо тебе богоданный крестный сын принял крещение в нерадости, либо тебе в пиру место было не по отечеству, либо тебе кум и кума подарки дарили непочестные, а кто тебя на пиру упоил честным питием, и с того тебе пития на век будет не проспатися?

И колко я тебе чадо во Александрови слободи приказывала не ездить во град Москву, что лихи в Москве звери лютые, а пышат ядом змеиным».

Не сомневался в умышленном отравлении Скопина-Шуйского и дьяк Иван Тимофеев, автор известного «Временника». Он прямо указывает и на причину трагического события: зависть и опасения старших Шуйских, вызванные популярностью молодого полководца: «Но вскоре он был своими родными, которые позавидовали его добру, отравлен смертоносным ядом. Некоторые говорят, что виновником угашения его жизни был его дядя, носивший венец. В это время, когда царствовала зависть, не помогло и родство их обоих. Он был так любезен всему народу, что во время осады города при продолжающейся нужде, все, ожидая его приезда к ним, проглядели все глаза, так как разведчики перекладывали его приезд со дня на день; но все люди привыкли тогда вспоминать его как своего спасителя, ожидая, когда он избавит их от великих бед. И если бы клеветники не поспешили украсть у всех его жизнь, знаю по слухам, что все бесчисленные роды родов готовы были без зависти, в тайном движении своих сердец возложить на его голову рог святопомазания, венчать его диадемой и вручить державный скипетр. И неудивительно! Но те, кто сам хотел царствовать, злые его родственники, сами отломились от родственной им маслины».

Дьяку Ивану Тимофееву вторит неизвестный автор «Повести о победах Московского государства»: «...Дьявол внушил некоторым государевым боярам злой совет, начал возбуждать в них вражду, вложил в них злобную зависть, видя, что он мудрый, и многознающий, и разумный, и сильный, храбрый и мужественный, сияющий в чести и славе, и всеми почитаемый и прославленный. Они же, умышленники, долго удобного случая искали, и, обманув лестью, со многими, хитростями принесли и поставили перед ним яд смертельный. Он же, лукавства не ведая, испробовал питье, и вскоре овладела им злая и смертная лютая мука. Врачи многие приходили к нему, и не смогли ему никакой помощи оказать. Была же кончина его 29 апреля...»

Не вызывает сомнений виновность Шуйских в смерти Михаила и у псковского летописца: «Княгиня Дмитриева Шуйского, Малютина дочь Скуратова, прииде к нему с лестью, нося чашу мёду с отравою. Он же, не чая в ней злого совета по сродству, взял чашу, испил её. В том часе начало его сердце терзать, взяли его свои и принесоша в дом...»

Народное отношение к смерти Михаила Скопина-Шуйского не допускает двойственных толкований. При первых же известиях о трагических событиях «чёрные люди» бросились громить дом князя Дмитрия Ивановича Шуйского, и только царские войска сумели предотвратить расправу. В народных песнях подробно повествуется об обстоятельствах смерти героя и о вине Шуйских:

Сказители народных песен говорят и о горе горожан, и о тайной радости князей и бояр: