Ослабление Египта при Птолемее V Эпифане (т. е. «Явленном (боге)»; 204–180 гг. до н. э.; именно в его честь был принят в 196 г. до н. э. Розеттский декрет, греческая версия которого стала основой дешифровки Ж.-Ф. Шампольоном иероглифического и демотического письма) выразилось в потере Египтом в ходе Пятой Сирийской войны (202–194/3 гг. до н. э.) Келесирии и малоазиатских владений; при этом большинство плацдармов Птолемеев во Фракии и Эгеиде достаются Македонии. По окончании войны женой юного царя стала дочь Антиоха III Клеопатра I («Сира»). Преемниками Птолемея V стали Птолемей VI Филометор («Любящий мать»; 180–145 гг. до н. э.) и провозглашенные к концу 70-х годов II в. до н. э. его соправителями сестра и жена Клеопатра II и брат Птолемей VIII. Реальными правителями Египта при царях-подростках являются вольноотпущенник Леней и евнух Эвлай, которые решают начать войну за возвращение азиатских владений Птолемеев. Шестая Сирийская война (170–168 гг. до н. э.) оборачивается вторжением Антиоха IV в Египет и, видимо, установлением в 168 г. до н. э. соправления со своим племянником Птолемеем VI. Самостоятельность Египта была спасена римлянами: посол Гай Попилий Ленат, явившийся к Антиоху, потребовал от него вывести войска из Египта и в ответ на просьбу о времени на раздумье очертил вокруг царя круг, заявив, что ждет ответа, прежде чем тот из него выйдет. Селевкидский царь удалился из Египта в течение месяца, и на некоторое время страна вернулась под соправительство трех царей. В 164 г. до н. э. Птолемей VIII (известный также под культовым именем Эвергет II и прозвищем Фискон — «Толстяк») захватил единоличную власть,
но был низложен и вытеснен в отданную ему во владение Кирену. Там, в обиде на собственных царственных братьев и на покушавшихся на его жизнь киренцев, он первым из эллинистических монархов завещает свои владения на случай бездетности римскому народу. После смерти Птолемея VI он все же возвращается к власти в Египте и то делит ее с Клеопатрой II — своей сестрой и вдовой его брата, ставшей теперь его женой (помимо этого, он вступил в брак и с ее дочерью от Птолемея VI и, стало быть, собственной племянницей Клеопатрой III), то вступает с ней в междоусобицы, изумляющие своей жестокостью (в 132 г., будучи изгнан ею на Кипр, он прислал ей изрубленное на куски тело их сына Птолемея VII, известного как «Мемфисец»).
Мир в династии, удивительный после того, что ему предшествовало, водворяется в конце 20-х годов II в. до н. э. Тем не менее на исходе века новый виток междоусобиц разразился между братьями Птолемеем IX (116–107 и 88–81 гг. до н. э.) и Птолемеем X (107-88 гг.): последний, сначала вытеснивший своего брата из Египта в Кирену и на Кипр, затем сам был изгнан александрийцами и умер в Малой Азии, вновь завещав свои владения Риму.
Внутри египетского общества в течение II в. до н. э. сохранялась серьезная напряженность: оставался распространен «анахоресис» и неоднократно вспыхивали восстания под антиптолемеевскими лозунгами (Дионисия Петосараписа ок. 165 г., Харсиеса в Фивах ок. 130 г. до н. э.). Ожидания египетских противников Птолемеев выразились в так называемом «Пророчестве гончара» — грекоязычном, как ни странно, тексте, схожем по стилистике с древнеегипетскими описаниями бедствий страны в I Переходном периоде (особенно с «Пророчеством Неферти»): македонское владычество описывается в нем как время постоянных неурядиц и природных бедствий, которые кончатся только с приходом к власти истинного фараона (очевидно, египтянина), рожденного от бога Солнца. Чтобы погасить недовольство и вернуть бежавших земледельцев, Птолемеи периодически объявляли амнистии за долги по налогам (эдикты филантропа — например, 118 г. до н. э. от имени Птолемея VIII Эвергета II и его соправительниц). Заметным во II в. до н. э. было позиционирование Птолемеями себя как легитимных фараонов: этому служили их регулярные визиты в Мемфис, с особым вниманием к местному культу священного быка Аписа, и храмовое строительство (в 142 г. до н. э. Птолемей VIII отмечает своего рода «промежуточный финал» строительства комплекса бога Хора в Эдфу). Интересно, что к концу II в. до н. э. обозначается особое внимание династии к роду мемфисских жрецов, похоже, ведшему свою генеалогию от великого Имхотепа.
Во внешней политике Египта во второй половине II в. до н. э. отмечается серьезный успех Птолемея VI в 145 г. до н. э., который остался не использованным (вмешавшись в борьбу внутри государства Селевкидов, он возвел на его престол своего ставленника Деметрия II, но сам погиб, и Селевкиды вновь обрели самостоятельность), и противостояние Птолемея X экспансии Хасмонеев в 103–101 гг. (получив реальную возможность оккупировать Палестину, он опять же не использовал ее, опасаясь римского вмешательства).
В 81 г. до н. э., после краткого правления прямого римского ставленника Птолемея XI, царем становится побочный сын Птолемея IX (возможно, от женщины из пресловутого мемфисского рода; его брат стал править Кипром, провозглашенным независимым царством). Следующий Птолемей XII, известный как Авлет («Флейтист», из-за его любви к музыке и агонам; 80–51 гг. до н. э.) правил в условиях, когда сама его легитимность находилась под сомнением не только вследствие его происхождения, но и благодаря завещанию Птолемея X в пользу Рима, формально принятому этим государством.
Сторонники аннексии Египта имелись среди римских популяров; Кирена уже состояла под контролем Рима с начала I в. до н. э., а в 75 г. до н. э. стала провинцией. Урегулирование отношений с великой державой, наращивающей владения в Азии, стало главной задачей Птолемея XII: одним из его заступников в Риме был лидер оптиматов Цицерон, однако официальное признание его легитимности последовало (судя по всему, за огромную взятку) в 60 г. до н. э., по закону, проведенному триумвирами. Вскоре после этого (58 г.) Рим аннексировал Кипр, и возмущение в Александрии заставило Птолемея XII бежать в Италию. В Египет он вернулся, опираясь на римские войска, в 55 г. до н. э. и через некоторое время возвел в ранг соправительницы свою дочь от брака с египтянкой — знаменитую Клеопатру VII, становящуюся ключевой фигурой египетской политики 40-30-х годов I в. до н. э. Помощь Цезаря в ее противостоянии с партией ее брата Птолемея III, ее близость и политический союз с диктатором, а затем с Марком Антонием — эпизоды, ставшие знаменитыми благодаря множеству посвященных им художественных произведений. Сын Клеопатры от Цезаря (Цезарион; род. в 47 г. до н. э.) стал ее соправителем; а в 30-е годы именно в опоре на Египет Марк Антоний пытался обустроить в Восточном Средиземноморье и Малой Азии сложную эллинизированную структуру, находившуюся под его личной властью.
Поражение Антония в морской битве при Акции (31 г. до н. э.), оккупация Египта Октавианом (30 г. до н. э.) и гибель Клеопатры стали концом не только династии Птолемеев, но и эллинистической эпохи в целом.
Римские принцепсы первыми из завоевателей, прочно овладевших Египтом в I тысячелетии до н. э., отнеслись с принципиальным равнодушием к его политической и религиозной традиции и, исключая немногие эпизоды, не придавали значения поднесенному им статусу фараонов. Поддержание сакральной власти земного правителя оказалось невозможным для египтян хотя бы на уровне правдоподобной фикции. В то же время римлянам показалась громоздким и дорогостоящим бременем унаследованная от Птолемеев государственная экономика Египта (хотя формально он стал личным владением принцепсов): на протяжении полутора-двух веков они постарались разделить ее на частные владения египтян, объединенных для удобства в управлении и налогообложении в подобия полисов. Возникновение этих квазиобщин и их специфически эллинизированного уклада жизни в сочетании с исчезновением власти царя-ритуалиста размыло устои культурной традиции, не прерывавшейся в Египте с эпохи энеолита. Под властью римлян Египет окончательно превращается в часть античного мира, а наследие его цивилизации продолжает существование еще несколько веков лишь изолированными островками или на уровне реминисценций.