Дарий в это время находился в столице Мидии Экбатанах. Он рассчитывал собрать новую армию, использовав ресурсы еще не затронутых войной восточных сатрапий, однако его замысел не удался. Когда армия Александра из Персиды двинулась в Мидию, Дарий, понимая, что его сил явно не хватит для сражения, решил уходить дальше на восток. Но в персидском лагере созрел заговор, несколько вельмож, в том числе сатрап Бактрии Бесс, захватили царя. Древние авторы подробно рассказывают о последних днях жизни Дария, его бегстве в труднодоступные малонаселенные районы, о тяжелом преследовании беглецов Александром. Наконец, когда Александр уже совсем настиг их, вельможи убили Дария. Произошло это летом 330 г. до н. э. Александр с подчеркнутым уважением отнесся к телу мертвого царя, воздав ему почести и отправив в Персеполь для погребения в царской усыпальнице, тем самым стремясь подчеркнуть законность своей власти. Персидская армия полностью распалась, Бесс со своими приверженцами бежал дальше на восток в Бактрию.

Гибель Дария многие в армии Александра восприняли как окончание войны. Повод к этому дал и сам царь, который распустил войска, предоставленные ему греческими городами по условиям Коринфского конгресса. Но Александр не считал войну завершенной, он полагал, что окончился только ее первый период, теперь же предстояло ее завершить, поставив под свой контроль все еще не завоеванные территории державы Ахеменидов. Он убедил своих воинов, что до тех пор, пока не будет осуществлена эта задача, их власть над уже завоеванными землями останется постоянно под угрозой. Александр после смерти Дария считал себя законным преемником власти Ахеменидов и стремился получить все их наследство.

Продолжая поход, Александр менее чем за год покорил огромные пространства: Гирканию, Парфию, Ариану, Дрангиану и Арахозию. Теперь на первый план выходят две новые проблемы. Во-первых, в ходе завоеваний ряда восточных сатрапий, особенно же Арианы, Бактрии и Согдианы, армия Александра сталкивается с ранее не известным явлением — народным сопротивлением. Ранее целые области (за редким исключением) спокойно переходили к новому владыке, не выражая никакого неудовольствия, здесь же местные города отчаянно защищались, на македонские гарнизоны совершались нападения, на помощь повстанцам из оседлых областей приходили кочевники. Иногда македоняне терпели тяжелые поражения: так, в долине Зеравшана Спитамен (знатный согдиец, талантливый полководец, который, используя методы партизанской войны, неоднократно заманивал в пустыню отряды македонян, истребляя их) разгромил большой отряд армии Александра. Ни в одном из больших сражений с войсками Дария македонская армия не несла таких тяжелых потерь, как теперь. Почти три года продолжалась эта борьба. В конце концов Александр смог победить и здесь, используя самые различные методы. Он перестроил свою армию, разделив ее на несколько частей, в каждой из которых были представлены все виды вооруженных сил. Некоторые историки считают, что военный талант Александра в этой реформе проявился гораздо ярче, чем в его крупных сражениях. Ему пришлось перейти р. Яксарт (Сырдарья), чтобы нанести поражение кочевникам. Он применял политику жесточайшего террора против сопротивлявшихся, сжигались посевы, сады и жилища, уничтожался скот, безжалостно истреблялось население. Некогда цветущие земли, обработанные трудом многих поколений, были превращены в пустыню, полную трупов и дыма пожаров. Но победа оказалась достигнута в конечном счете с помощью дипломатии. Александр сумел примириться с местной знатью, видимым символом чего стал его брак с Роксаной, дочерью местного аристократа Оксиарта, одного из руководителей сопротивления. По приказу Александра в этом неспокойном регионе было основано несколько городов и крепостей, в которых были оставлены гарнизоны из греков-наемников. Так закончилась борьба народов Средней Азии с завоевателями. Она потребовала от греко-македонской армии такого напряжения сил и привела к таким потерям, которых Александр еще не знал.

Второй проблемой, которая также приобрела особую остроту в это время, стала трансформация власти Александра и тесно связанный с нею вопрос взаимоотношений с персидской знатью. Чем дальше продвигалась армия на восток, тем более авторитарный вид приобретала власть Александра. Удивляться здесь нечему: он стал править державой Ахеменидов, которой нельзя было управлять по-иному. Оппозиция вышла из среды старой македонской знати, которая помнила то время, когда македонский царь был еще «первым среди равных». В борьбе с ними Александр опирался прежде всего на выходцев из Верхней Македонии, не пользовавшихся влиянием при дворе и своим возвышением и благополучием обязанных целиком милости царя. К тому же этот процесс совпал с другим — все более широким привлечением персидской знати к службе завоевателям, как гражданской, так и военной. Персы назначались сатрапами, особое место среди придворных начали занимать родственники Дария, которым на расправу был отдан Бесс — убийца Дария. Несколько позднее Александр приказал собрать персидскую молодежь и обучить ее сражаться по-македонски.

Подспудный конфликт в македонской армии разрастался и окончился расправой над группой высших командиров. Филоту, который командовал лучшей частью македонской кавалерии, и его сторонников судила армия, согласно старым македонским обычаям. Александр и его друзья умело воспользовались недовольством рядовых воинов высокомерием знатных обвиняемых, их роскошью и пренебрежением к нуждам простых пехотинцев. Сейчас невозможно сказать, существовал ли действительно заговор или все ограничивалось только одними разговорами, но Филота и его друзья подверглись казни. Затем был убит отец Филоты Парменион, который находился в Экбатанах, где командовал резервными воинскими формированиями и хранил казну Александра.

Так Александр убрал с высших постов в армии ненадежных руководителей и заменил их теми, кто был ему безоговорочно предан. Однако внутренние конфликты продолжали тлеть и время от времени вырывались на поверхность. В Мараканде (совр. Самарканд) на пиру Александр в припадке гнева заколол Клита, одного из самых преданных военачальников, спасших ему жизнь в битве при Гранике. Особо мрачную тень на это преступление бросало то обстоятельство, что родная сестра Клита была кормилицей Александра. Потом последовал заговор «пажей» — юных македонских аристократов, составлявших личную охрану царя: их побили камнями. Наконец, казни предали Каллисфена, официального историографа похода и племянника Аристотеля, осуждавшего самовластье Александра.

Когда Средняя Азия была окончательно покорена, македонская армия, перевалив горы Гиндукуша, направилась на завоевание Индии, где впервые встретилась с боевыми слонами. Теперь Александр мечтал о достижении Внешнего океана, где, как полагали греки, кончается ойкумена. Численность его армии возросла за счет включения в нее отрядов бактрийской и согдийской конницы, отличавшихся своим умением и храбростью.

Поход в Индию начался весной 327 г. до н. э., Александру пришлось иметь здесь дело с многочисленными разрозненными противниками. Царь города Таксила добровольно подчинился Александру и предоставил свои вооруженные силы в его распоряжение. Он нанес жестокое поражение царю Пору и подчинил обширные земли в бассейне Инда, но успехи достались дорогой ценой. Армия была уже далеко не та, с какой он начинал свой многолетний поход. Воины устали от длительной войны, тяжелых условий тропиков с их ливнями, и у р. Гифасис они отказались идти дальше. Не помогли никакие уговоры — Александр был вынужден уступить и объявить о возвращении. Но это было не прямое возвращение, армия двинулась не на запад, а на юг, по долине р. Инд к Индийскому океану. По приказу Александра построили корабли, которые плыли по реке, сама армия, разделенная на две части, двигались по берегам. Во время этого похода на юг Александр, как обычно, стремился покорить народы, жившие вдоль реки, и поэтому неоднократно развертывались кровопролитные сражения, а города подвергались осаде и штурму.