Вопрос, который Марсель Пруст задает по поводу своих писем, показывает, что он все чаще задумывался о смерти. Состояние его здоровья продолжало ухудшаться. Так, в 1921 году по случаю вручения престижной премии от филантропической организации Флоранса Блюменталя Пруст, являвшийся членом жюри, встретился с Анри Бергсоном. И тот и другой страдали от бессонницы, поэтому темой их разговора стали разнообразные успокоительные и наркотические препараты. Прусту было что обсудить, поскольку, как он признавался, среди снотворных он уже попробовал практически всё: и трионал, и веронал, и несколько других барбитуратов, и опиум. Ему уже несколько раз пришлось прибегнуть к морфину. К счастью, морфин вызывал у него обострение астмы, поэтому привычки к препарату у него не выработалось. Пруст практически ежедневно принимал большие дозы усыпляющих препаратов, а затем был вынужден использовать тонизирующие, для того чтобы проснуться и быть в форме. Среди медикаментов, стимулирующих сердечную деятельность, которые принимал Пруст, был и такой довольно опасный, как адреналин.

Из важных для Марселя творческих событий в этот последний период его жизни можно отметить встречу Пруста с Джеймсом Джойсом. 18 мая 1922 года он отправился на представление «Лисы» — балета Вацлава Нижинского на музыку Игоря Стравинского с декорациями Михаила Ларионова. После спектакля был приглашен на светский вечер, организованный семейством Шиф в отеле «Мажестик»: на вечере присутствовали Дягилев и многие артисты его труппы, а также Стравинский, Пикассо и Джойс. Пруст обсуждал со Стравинским последние квартеты Бетховена, но композитор принял его за сноба. Пруст также беседовал с Джойсом. Эта встреча двух самых интересных писателей начала XX века несколько разочаровывает: похоже, что они не смогли понять и оценить друг друга. Джойс запишет в своем дневнике без особого восхищения, что фразы Пруста такие длинные, что читатель заканчивает их раньше самого автора. Пруст, со своей стороны, не оставил никаких упоминаний об этом знакомстве.

Показателем ухудшения здоровья писателя становятся все чаще случающиеся с Прустом небольшие «несчастные случаи». Время от времени ему случается забыть закончить письмо, которое он начал, о чем ему сообщают его корреспонденты. Иногда ошибки появляются даже в рукописях. Некоторые персонажи, над описанием которых Пруст работает в это время, умирают в его романе дважды, а некоторые умершие воскресают. В начале 1921 года он заболевает бронхитом. Только вылечившись, выливает на себя кипящее молоко: он не только обжегся, но и, оставшись некоторое время в мокрой одежде, снова простужается. В мае 1922 года он принимает сухой адреналин и сжигает себе пищевод и желудок. Измученный приемом то успокаивающих, то тонизирующих медикаментов, он начинает страдать от головокружений таких сильных, что иногда падает. Так, 4 сентября 1922 года он упал пять раз, а 8 сентября признается, что ему трудно вставать с постели. Посещающие его друзья поражены тем, какая в его комнате высокая температура: даже в самую сильную жару он не может согреться, укрывается множеством одеял и просит принести ему грелки. Андре Жид запишет в своем дневнике после одного из своих визитов к Прусту, что когда-то он был уверен, что писатель использует свою болезнь только как предлог для того, чтобы остаться дома и работать над своим романом, однако теперь он наконец видит, что Пруст на самом деле болен.

О последних днях жизни Пруста известно из подробного их описания, сделанного в воспоминаниях Селесты Альбаре. В начале октября 1922 года, как сообщает Селеста, Пруст, уже чувствуя себя больным, отправился на вечер к Бомонам и там простудился. 11 октября у него повышается температура и начинается сильный кашель. Доктор Биз, с которым консультируется Пруст, назначает ему анализы, из которых 21 октября Пруст узнает, что его болезнь вызвана пневмококками. Пруст принимает решение отказаться от медицинской помощи, он не хочет видеть у себя ни доктора Биза, ни своего брата Робера. Селеста получает приказ никого более не впускать в его комнату. В конце октября Рейнальдо, узнав об этом отказе Пруста, пишет ему письмо с просьбой разрешить докторам ему помочь. Однако убеждения Рейнальдо пропадают втуне. В ноябре Рейнальдо, зная об ухудшении состояния Пруста, приходит к старому другу каждый день, однако Селеста не впускает его в комнату писателя, она только передает записки Рейнальдо Марселю и короткие ответы своего хозяина музыканту.

Несмотря на свое все более тяжелое состояние, Марсель продолжает думать о тех, кто ему дорог и кого бы он хотел поблагодарить. Он просит Селесту купить цветы и послать их Леону Доде и доктору Бизу. Писатель также упорно продолжает работать над правками к роману.

Постепенно состояние Пруста ухудшается: вирусное заболевание сменяется пневмонией, которая вызывает формирование в легких абсцесса. В последней стадии болезни абсцесс приводит к заражению крови. Пруст постепенно отказывается от еды, он пьет только кофе с молоком и холодное пиво, которое Одилон Альбаре привозит ему из «Рица». Робер пытается его убедить отправиться в больницу, но Марсель упорно отказывается. 17 ноября он диктует Селесте фразы о смерти писателя Бергота: Пруст все еще продолжает трансформировать свой собственный опыт в художественный текст. В ночь с 17 на 18 ноября до трех часов утра Пруст продолжает работать, он дает Селесте последние указания о том, что необходимо сделать с его рукописями.

18 ноября рано утром он сообщает вошедшей в его комнату Селесте, что он не хочет, чтобы она выключала свет, поскольку в комнате находится женщина в черном, которую он боится. Селеста обещает ему прогнать незваную гостью. Испуганная слабостью Пруста, она звонит доктору Бизу и Роберу Прусту, чтобы сообщить им, что состояние Марселя ухудшилось. После обеда в квартиру поднимается доктор Биз и с помощью Селесты ему удается сделать Прусту укол камфоры. Пруст, который вытребовал у Селесты обещание не пускать к нему докторов, щиплет ее за руку. Робер, придя после доктора Биза, ставит Прусту банки, которые еще больше утомляют больного. Для консультации к Прусту приглашен доктор Бабинский, который, посоветовавшись с Робером, предлагает остановить всякое медицинское вмешательство, поскольку оно только заставляет больного страдать. После ухода Бабинского Робер и Селеста возвращаются в комнату Марселя, который, не отрываясь, смотрит на них. Через пять минут, приблизительно в 4 часа 30 минут Пруст умирает. Он не говорит перед смертью ни слова.

Рейнальдо, вскоре прибывший на улицу Амлен, берется оповестить друзей покойного. Похороны писателя состоялись 22 ноября, он был похоронен рядом со своими родителями на кладбище Пер-Лашез.

Для того чтобы описать состояние романа Пруста в момент смерти писателя, обычно используют формулу «закончен, но не завершен». Основанием того, что роман можно считать законченным, считают эпизод, рассказанный Селестой Альбаре. В один из дней весной 1922 года Пруст сообщил служанке, что ночью произошло очень важное событие: он поставил слово «конец» в своих черновиках и теперь может умереть спокойно. Действительно, в одной из тетрадей Пруста, посвященной «Обретенному времени», сохранилась эта запись писателя. Тем не менее роман «В поисках утраченного времени» нельзя считать завершенным, поскольку до последнего дня своей жизни Пруст продолжал вносить в текст коррективы, более того, изменения, сделанные им за несколько дней до смерти, носят такой кардинальный характер, что сильно трансформируют структуру произведения.

Незавершенный характер романа долгое время скрывался от читателей. Робер Пруст и Гастон Галлимар, которые приводили в порядок рукописи писателя после его смерти, приняли решение придать произведению максимально законченный вид, даже если это пошло бы вразрез с последними желаниями Пруста. К моменту смерти писателя были опубликованы следующие части романа: «В сторону Свана», «Под сенью девушек в цвету», «Сторона Германтов», «Содом и Гоморра», «Пленница». Остальные части («Исчезнувшая Альбертина», известная также под названием «Беглянка», и «Возвращенное время») только готовились Прустом к печати. Первое из этих двух произведений было опубликовано в 1925-м, а второе в 1927 году. В 1929 году в момент публикации «Полного собрания сочинений Марселя Пруста» Гастон Галлимар объединил части, опубликованные Прустом в нескольких томах, и создал то, что называют «каноном Галлимара», — роман «В поисках утраченного времени», состоящий из семи томов.