Вавилон слабел. Из-за постоянных войн на свободное население накладывались все новые тяготы. Из года в год призывались не только профессиональные воины, но и ополчение из земледельцев и ремесленников. Рост частного землевладения, усиление торговли и ростовщичества, произвол служилой знати вели к разорению землевладельцев и ремесленников. Население нищало. Войско, рекрутировавшееся из свободных землевладельцев, катастрофически сокращалось. Государство теряло свою мощь. При последних царях династии Хаммурапи враги все чаще вторгались в центральные области, угрожая сбору урожая перед самыми стенами Вавилона.

Ок. 1600 г. до н. э. Вавилон подвергся нападению хеттов, пришедших из далекой Малой Азии. Хеттский царь Мурсили покончил с царством Вавилона, забрав золото, серебро и пленных.

После ухода хеттов Вавилон уже не мог противостоять царям «Страны моря», которые, по-видимому, завоевали Вавилон и создали так называемую II вавилонскую династию.

Ок. 1518 г. до н. э. царей II династии изгнали касситы – одна из групп горных племен североцентрального Ирана, объединившаяся в племенной союз, вероятно, ок. 1795 г. до н. э. Лишь разгром, учиненный хеттами, способствовал окончательному утверждению касситских царей на вавилонском троне. Начался так называемый средневавилонский период. При касситах в экономике и культуре ощущается застой. Особенно затормозилось развитие земледелия и ремесла, хотя отмечается регулярное использование в военном деле и транспорте лошадей и мулов. Несмотря на появление золота, в денежном обращении наблюдается регресс, чаще, чем раньше происходит натуральный обмен. Вавилония при касситах остается рабовладельческим государством. Сами касситы, по-видимому, превратились в военное сословие. Отдельные районы страны вместе с земледельческим и ремесленным населением были распределены между различными знатными касситскими семействами или родами, а в ряде случаев, и между некоторыми семействами местной знати. В дальнейшем касситская племенная знать слилась с местной рабовладельческой знатью, которая была включена в военную организацию касситов. Несколько увеличивается значение таких архаических форм общественных структур, как родовые объединения и большие семьи «биту» («дом»), возглавляемые «бэл бити» (господином дома). Касситские роды контролировали определенную территорию, следили за сбором налогов. В касситскую эпоху укрепляются сельские общины, идет процесс обогащения касситской родовой знати и создания крупного частного землевладения, отделяемого от общинного и подтвержденного указами, высекаемыми на особых межевых камнях – «кудур-ру». Укрепление экономического, а следовательно и политического могущества некоторых «домов» способствовало ослаблению центральной власти. Цари пытались опереться на жречество, ростовщиков и купцов. Восприняв высокую вавилонскую культуру, касситы покровительствовали традиционным культам месопотамской религии. Так, Агум II в XVI в. до н. э. вернул на родину священные для Вавилона статуи Мардука и его супруги Царпанит. К XV в. до н. э. относится постройка храма в Уруке, к XIV в. до н. э. – реставрация зиккуратов и храмов в Уре. Но усиление вышеупомянутых слоев привело к росту стремления отдельных городов к политической автономии. Независимое положение занимали крупные города (Вавилон, Ниппур, Сиппар), не только освобожденные от всех налогов и повинностей, но даже имевшие свои собственные воинские контингенты. Внешняя политика касситских царей отличалась достаточным размахом. По традиции именуя себя «царями четырех стран света», они владели всей Нижней «страной Кашшу» (собственной территорией касситов), некоторыми областями Кутиума (страны кутиев), долиной Среднего Евфрата, а с рубежа XV–XIV в. до н. э. – обширными районами Сирийской степи с центром в Тадморе, вплоть до границ Южной Сирии и Заиорданья. Касситские цари совершали дальние походы в Центральный и Южный Иран и пытались закрепиться там. Выступив против Египта в конце XV в., касситский царь Караиндаш заставил египтян пойти на мир с Митанни. В результате с конца XV в. до н. э. между Египтом и Вавилонией установились стабильные мирные отношения. Касситские цари обычно посылали в дар египетским фараонам упряжки лошадей и колесницы, сосуды из бронзы, ценные сорта масла, изделия из лазурита и др. В качестве ответных даров они получали золото, великолепную мебель из ценных сортов дерева, украшенную золотом и слоновой костью, ювелирные изделия. Между Египтом и Вавилонией заключались и возобновлялись договоры о «дружбе» и «братстве», включавшие пункты о взаимопомощи. Для упрочения отношений касситские цари выдавали своих дочерей за египетских фараонов, но на аналогичную просьбу получили пренебрежительный отказ. При временном ослаблении Египта вавилонское правительство становится более требовательным. Особенно недоволен был Вавилон приемом в Египте ассирийского посольства, ибо в первой половине XIV в. Ашшур успел побывать вавилонским вассалом. Правление Бурна-Буриаша II можно считать апогеем касситского могущества. Он захватил Аррапху, утвердил свое главенство в Эламе и Южном Иране, установил союз с хеттским Суппилулиумой. Однако, после его правления в конце XIII в. до н. э. начинается экономический и политический упадок Вавилонии, которым воспользовались ее соседи: Ассирия и Элам. Начинается череда войн Вавилона с усилившейся Ассирией. Проходя в целом с переменным успехом, они иногда оборачивались катастрофами для вавилонян. Так, ассирийский царь Тукульти-Нинурта I смог на время вообще аннексировать Вавилонию (ок. 1230–1220 г.г. до н. э.). Соответственно, несмотря на устойчивый союз с хеттами, авторитет Вавилонии во внешнем мире падает. В нач. XII в. до н. э. при царе Ададшумуцуре происходит кратковременное возрождение касситского могущества, под влияние которого подпадает сама Ассирия. Смертельный удар касситской Вавилонии нанесли эламиты. Во втор. четв. XII в. до н. э. они совершили несколько опустошительных набегов на Месопотамию и оккупировали Вавилонию. Ок. 1150 г. до н. э. они свергли и увели в плен последнего царя из дома Гандаша вместе со знатными вавилонянами, разграбили города и храмы Вавилонии. Статуя верховного бога вавилонян Мардука была увезена в Элам. Касситская династия прекратила свое существование. Наместником Вавилонии был назначен эламский ставленник, эламиты продолжали территориальные захваты в районе между Тигром, Диялой и Загросскими горами. К этому времени месопотамские касситы совершенно ассимилировались с вавилонянами.

Инициатива борьбы против эламского господства перешла к городу Исин, расположенному на западе Вавилонии. Страна стала постепенно набирать силы и после свержения III (касситской) династии воцарилась IV династия царей Вавилона, видимо, местного происхождения. Из этих царей наиболее значительным был Навуходоносор I (ок. 1146–1123 г.г. до н. э.), не без успеха воевавший с Ассирией. Ему же удалось в битве на реке Евлее сломить могущество Элама. Одержав победу над эламитами в битве около крепости Дер, вавилоняне вторглись в Элам и нанесли ему такой удар, что он после этого в течение трех веков (до 821 г. до н. э.) вообще не упоминается в источниках. Столицей государства опять стал Вавилон и наступил, хотя и кратковременный, расцвет Вавилонии. Страна была разделена на 14 административных областей. Царь распоряжался обширным фондом государственных земель, из которых выделялись наделы воинам за их службу. Цари часто дарили земельные владения своим приближенным и храмам. Существовала также земля, являвшаяся частной собственностью отдельных лиц. Армия состояла из пехоты, конницы и колесничих. В войнах, которые Вавилония вела в XII–XI в.в. до н. э., роль колесничих была особенно велика, и Навуходоносор I одержал свои победы прежде всего благодаря им. В конце XII в. до н. э. ассирийский царь Тиглатпаласар I (11161090 г.г. до н. э.) нанес поражение Вавилонии, в которой начинается период упадка. Постепенно падает экономическое и политическое значение царской власти, идет бесконечная борьба за престол незначительных претендентов, растет самостоятельность и политическое значение важнейших рабовладельческих городов.