В тщетной попытке добиться расположения Бурбона, королева-мать послала ему от лица короля приказ присоединиться ко двору в Орлеане. Ему было велено привезти с собой брата, Конде, дабы последний мог объяснить свою деятельность, особенно в отношении организации незаконной армии. Екатерина распорядилась, чтобы отправленный к братьям Бурбонам посланец тонко намекнул им: о военных приготовлениях рассказал сам коннетабль. Фактически это было ложью, но возымело действие, разрушив доверие между Бурбонами и «коннетаблистами». Это также поставило принца перед необходимостью выбора. Занервничав, он рассудил: лучше не поднимать сейчас войска, а отправиться с братом ко двору. Как только пара появилась в Орлеане, Конде немедленно арестовали.
Арест принца крови был рискованным мероприятием, и Екатерина, конечно же, не желала видеть Конде приговоренным к смерти. Ей также было известно, что Гизы, игнорируя право Конде на суд высшей знати, желали видеть своего заклятого врага перед особым трибуналом, дабы поскорее избавиться от злополучного принца, что заставило бы его последователей перейти к открытому мятежу. Смерть Конде, таким образом, похоронила бы все надежды на мирное урегулирование вражды. Заседание суда открылось 13 ноября 1560 года, а 26-го Конде уже был обвинен и приговорен к казни, которая назначалась на 10 декабря. Двое поддерживавших Екатерину членов трибунала, Л'Опиталь и дю Мортье, отказались поставить свои подписи под документом, тем самым откладывая казнь, но ненадолго.
Как раз когда события зашли в тупик, король тяжело заболел. Уже 9 ноября с ним случился припадок и он потерял сознание, а спустя неделю — после охоты в особенно холодный день — он снова слег с жалобой на боль в левом ухе. На следующий день, однако, Франциск посетил торжественную службу в соборе Сент-Эньян в Орлеане, где, согласно обычаю, прикасался к золотушным. Бедный мальчик и сам-то выглядел настолько больным, что недужным было попросту невозможно поверить в его «исцеляющую» силу. Скорее всего они, наоборот, боялись заразиться еще сильнее. Слухи о заболевании короля проказой только усиливались, когда видели пятна на его коже и синюшно-багровый цвет лица. Во время вечерни того же дня с ним снова случился обморок, второй за последние два дня. После осмотра врачи обнаружили свищ в его левом ухе, который вызывал чудовищную боль. Они были бессильны облегчить муки короля, лицо его побагровело, нарывы проступили еще ярче. Тело отказывалось служить Франциску; зловонное дыхание свидетельствовало о внутреннем разложении.
Екатерина и Гизы находились при юном страдальце, закрыв остальным доступ к нему. Некоторое время его состояние удавалось держать в тайне. Вдобавок ко всему участники Генеральных штатов, созываемых 10 декабря — в тот же день, на который назначили казнь Конде, — уже начали прибывать в Фонтенбло, готовясь к открытой сессии. Их нужно было любой ценой держать в неведении относительно болезни короля. А тем временем больное ухо распухло, начался сепсис. Зловонные выделения из раны лишь раздражали и без того болезненную кожу. Юноша лежал в агонии, доктора предупредили королеву-мать — необходимо готовиться к худшему. Она всегда знала, что сын ее слаб: и врачи, и предсказатели пророчили ему смерть в молодом возрасте (Нострадамус утверждал, что старший сын Екатерины не достигнет восемнадцати лет). И теперь королева-мать беспомощно смотрела на то, как страдает Франциск, утративший даже дар речи. Она писала невестке Маргарите, герцогине Савойской:
«Я не знаю, как начать письмо к вам, когда подумаю об ужасной беде и несчастье, которое Господь соблаговолил ниспослать нам, после столь многих прежних лишений и несчастий, видя, как ужасно страдает от чудовищной боли король и мой сын. Я все же надеюсь, что Отец наш небесный избавит меня от этой муки и оставит его со мной… Ничто не спасет это королевство, если Господь не пожелает этого».
Встревоженные взгляды Гизов и их сторонников не могли долее укрываться от остальных, начали разноситься слухи, что король опасно болен. Сторонники Конде вздохнули в надежде на то, что в случае кончины короля их лидера, возможно, помилуют. Екатерина, между тем, должна была продумать, как поступать, если Франциск не выживет. Так как Карлу-Максимилиану исполнилось всего десять лет, его объявят малолетним и назначат регента до достижения им пятнадцатилетнего возраста. Генеральные штаты, скорее всего, захотят поставить регентом Бурбона, при этом у Екатерины останется еще меньше власти, нежели при Гизах. Она знала, что действовать нужно быстро, дабы предотвратить голосование. И тут Екатерина продемонстрировала свои способности к политическому манипулированию. Как только королю стало чуть легче (абсцесс прорвался, причем гной хлынул через рот и ноздри), королева-мать решила сделать неожиданный ход.
Она вызвала брата Конде, Антуана де Бурбона, к себе. Там, в присутствии Гизов, Екатерина с горечью обвинила его в подготовке восстания и распекала за изменническое поведение. Боясь быть приговоренным к смерти, подобно брату, Бурбон совершенно потерял голову и, отчаянно защищаясь, пообещал, в знак доброй воли, передать свое право регентства королеве-матери. Она заставила его подписать документ, подтверждающий это, и взамен пообещала сделать его королевским наместником, когда Карл взойдет на трон. Гизы — ныне боявшиеся за собственную безопасность, ибо расправились с Конде без надлежащего суда, — были подкуплены Екатериной, которая заставила умирающего короля подтвердить, что якобы это он, а вовсе не Гизы, велел арестовать Конде и приговорить к смерти. Екатерина затем попросила Гизов и Бурбона обнять друг друга в знак примирения. Этот ничего не значивший жест послужил символом «примирения» врагов и увенчал ее триумф. Взаимно уничтожив две враждебные ей партии, Екатерина вышла победительницей.
Небольшое улучшение здоровья Франциска оказалось ложным, и Екатерина, проводившая неусыпно дни и ночи у его постели вместе с Марией, отвлекаясь, лишь когда того требовала политика, вновь вернулась к ложу тяжелобольного. Отвратительные снадобья почти не помогали, только продлевая страдания несчастного мальчика. Популярное лекарство, ревень, не смогло остановить распространение абсцесса на мозг короля, в то время как во всех церквях Орлеана молились о его выздоровлении. Пробыв на троне лишь шестнадцать месяцев, 5 декабря 1560 года король Франции Франциск II испустил последний вздох, и душа его покинула изможденное тело.
Екатерина незамедлительно взяла все управление хозяйством в свои руки. На следующий день после смерти Франциска она забрала у его вдовы все драгоценности, принадлежащие французской королевской фамилии, оставив несчастную, рыдающую от горя девушку в затянутых черным покоях. Никто не мог сказать, что Екатерина не страдала от потери сына, но в то время от нее требовалась высочайшая сосредоточенность, чтобы сохранить собственное положение и положение нового короля, десятилетнего мальчика. Потребовав закрыть доступ во дворец, королева-мать собрала частный совет, на котором объявила королем Франции Карла-Максимилиана, который отныне носил имя Карла IX. Она открыла заседание словами: «Богу было угодно забрать моего старшего сына, но я не позволю себе предаться отчаянию; я склоняюсь перед Его божественной волей и намерена отныне помогать и служить королю, моему второму сыну, в меру своих жалких сил». После чего ясно объявила о намерении править вместо сына, пока он не достигнет нужного возраста: «Таким образом, я решила держать его подле себя и править государством, как должна поступать всякая преданная мать. Принимая на себя эту обязанность, я желаю, чтобы вся адресованная ему корреспонденция в первую голову направлялась ко мне. Я буду вскрывать ее в вашем присутствии, а в особенности в присутствии короля Наварры, который займет первое место в совете как ближайший родич короля… такова моя воля. Если любой из вас желает говорить, пусть сделает это». Антуан де Бурбон, король Наварры, дал согласие, остальные также формально согласились, что и было нужно королеве-матери.