Решив, что настал момент продемонстрировать чистоту рук и намерений, Екатерина попыталась заставить критиков замолчать, показав себя убежденной католичкой. До этого момента надежда, что она перейдет в их веру, жила в сердцах многих протестантов. Хотя Екатерина неосторожно создала впечатление, что готова прислушаться к новому учению, она наивно полагала, что сумеет остаться вне подозрений. Ведь у нее и в мыслях не было изменить свою веру — такую, какой она была для нее: смесью суеверия, привычки и всепоглощающей любви к католическим ритуалам. Когда Шантоннэ критиковал королеву-мать за всеядность (имея в виду пищу духовную), которую она дозволяла королю и его братьям, и за свободомыслие в вопросах религии, Екатерина не удержалась и съязвила: «Это не вас касается, но меня одной». Королева-мать добавила, что она лучше знает: послу солгали относительно ее действий, и, если она обнаружит, кто распространяет неправду, то «заставит их понять, как неумно выражать столь мало почтения своей королеве». Тем не менее шаткость позиции Екатерины — которую она сама подрывала наивной неоднозначностью поведения — заставила ее написать примирительное письмо Филиппу. Ее объяснения были все те же: «время, в которое мы живем» не позволяет действовать так, как в идеале хотелось бы. С этой поры Екатерина стала неукоснительно ходить с детьми к мессе, участвовала в каждой религиозной процессии и соблюдала все церковные правила. Более того, она велела своим дамам вести себя безупречно относительно религии, пригрозив в противном случае изгнать их со двора. Племянники коннетабля, Колиньи и д'Андело, оставили Фонтенбло 22 февраля после жестокой ссоры с дядей Монморанси, который сожалел, что «зря вознес их так высоко».

Начало 1562 года герцог Гиз проводил в семейных владениях на территории Шампани; в воскресенье, 1 марта, он выехал с вооруженным эскортом послушать мессу. Проезжая по улицам городка Васси, принадлежащего его племяннице Марии Стюарт, он услышал пение, доносящееся из сарая близ городской стены. Там шла протестантская служба и, поскольку это происходило в пределах города, налицо было нарушение нового эдикта. Герцог посетил мессу в церкви неподалеку от этого сарая. К его вящему неудовольствию, голоса поющих псалмы отчетливо доносились сквозь церковные стены. Кто спровоцировал побоище, непонятно — согласно официальной версии герцога, это был «достойный сожаления инцидент» — но завязалась жестокая схватка между гугенотами и людьми Гиза, в результате которой семьдесят четыре протестанта погибли и более сотни были тяжело ранены. Среди пострадавших оказались женщины и дети. Сам Гиз получил рану в лицо. Некоторые из его людей также были ранены. Инцидент стал печально известен под названием «Резня в Васси» и немедленно превратился в искру, из которой разгорелось пламя французских религиозных войн.

Вести о резне в Васси разнеслись по всему королевству эхом, тем более сильным, что католики провозгласили ее «своей великой победой». Франсуа, герцог Гиз, искусно минуя вооруженные группы гугенотов, высланные на расправу с ним, отправился в Париж во главе отряда в три тысячи человек. Близ города его встретил коннетабль, и они с триумфом въехали в столицу. На улицах Гиза чествовали как героя. Многие люди, включая влиятельного прево купеческой гильдии, предложили герцогу помощь в борьбе с гугенотами. Гиз тактично ответил: мол, пусть эти дела решают королева-мать и Антуан де Бурбон — королевский наместник, а он будет рад служить им честно, так, как они сочтут нужным. Когда герцог прибыл в Париж, Конде был уже в городе с двумя тысячами вооруженных гугенотов.

Находившаяся в Сен-Жермене Екатерина, услышав о резне в Васси, попыталась остановить открытое военное противостояние в столице. Она направила брату Конде, кардиналу де Бурбону, губернатору Парижа, приказ: убедить и Гиза, и Конде немедленно покинуть город, забрав всех солдат с собой. Гиз, понимая, что ему ничего не грозит, не двинулся с места, но Конде испугался за свою жизнь и покинул Париж 23 марта 1562 года. На протяжении второй половины марта королева-мать послала ему четыре письма, где взволнованно умоляла не вредить ей и миру во Франции. В одном из них говорилось: «Столь многое ныне причиняет мне боль, что, если бы не надежда на Господа и уверенность, что вы поможете мне сохранить королевство и будете служить королю, моему сыну, я бы чувствовала себя еще хуже. Надеюсь, что мы справимся со всем этим с вашей помощью и добрым советом». Даже в лучшие времена своей жизни Конде предпочитал не поддаваться льстивым словам Екатерины; теперь принц решил, что для него настало время действовать и бороться за свои права. Ее призывы угодили в пустоту.

Екатерина и двор находились в Фонтенбло, и 26 марта Гиз прибыл туда с тысячей всадников. Опасаясь, что гугеноты возьмут в заложники королевскую семью, он явился, чтобы сопроводить их в Париж, где они будут в безопасности. Екатерина отказалась было, но когда герцог стал расписывать, в какой опасности находится король и другие ее дети, королева, скрепя сердце, сдалась и оставила замок на следующий же день. Екатерина понимала слишком хорошо: взяв под опеку короля, католическая группировка, возглавляемая Гизом, де факто будет диктовать законы. Конде, еще раньше объединивший силы с Колиньи и его людьми, 2 апреля взял Орлеан, где они водрузили гугенотский штандарт. Спустя несколько дней пал и Руан — горожане восстали, поддержав гугенотов. Это было ударом по гордости Гиза, ибо город находился в самом сердце его фамильных нормандских владений. А 8 апреля Конде издал манифест, где были провозглашены цели гугенотов. Заявив о своей преданности королю и королевской семье, они утверждали, что желают лишь освободить тех от влияния Гизов, которых обвинили в преступлении против закона. Они также просили, чтобы их недавно отвоеванная свобода вероисповедания была юридически гарантирована.

Екатерина, упорно не желавшая разорвать сношения с Конде, 9 июня отправилась в Тури, где встретилась с вождем мятежников. Дружески-обезоруживающе, она поцеловала его в губы, как было принято среди членов королевской семьи. Каждого из участников встречи сопровождал эскорт, состоящий из сотни человек. Гвардейцы Екатерины, в королевском пурпуре, контрастировали людьми Конде, одетыми в белое, подобно своему вождю — этот цвет был принят в гугенотской армии. Екатерина, пораженная их выбором, ибо белый традиционно считался траурным, а также цветом бедности и простоты, спросила Конде: «Мсье, почему ваши люди одеты, как мельники?» Он отвечал: «Чтобы показать, мадам, что они могут побить ваших ослов». В то время как эти двое беседовали, их охрана ожидала снаружи, и один из гугенотов написал впоследствии: «В свите королевы я увидел с десяток старых друзей, каждый был дорог мне, как брат; и они спросили разрешения у своего офицера поговорить с нами. Вскоре два отдельных строя в красном и в белом смешались, и, когда пришло время опять разделиться, у многих были слезы на глазах».

Несмотря на все попытки, Екатерина не добилась от беседы с Конде большего, чем обещание новой встречи. Она произошла спустя несколько недель, где королева встретилась и с другими вождями гугенотов. Пока велись эти бессмысленные переговоры и Екатерина пыталась удержаться на почти невозможной позиции «над схваткой», обе стороны искали помощи за рубежом. Гугеноты обратились в Женеву, к германским протестантским князьям и королеве Елизавете Английской. Изначально Елизавета предлагала себя в роли посредника между сторонами, но, так как ситуация во Франции накалялась, ей захотелось вмешаться в это дело. Поскольку Мария занимала шотландский трон, Елизавета не желала больше видеть, как Гизы доминируют во Франции. Делегаты от Конде прибыли в Англию, и 20 сентября 1562 года подписали договор в Хэмптонкорте. В обмен на Гавр, который впоследствии предполагалось заменить на Кале (что, собственно и составляло интерес королевы), она послала шесть тысяч человек, которые немедленно приступили к ремонту укреплений в Гавре.