30 марта 1585 года Екатерина дождалась следующего разочарования: кардинал Бурбон, «претендент» на французский престол, опубликовал в Перонне манифест, в котором выражал свое полное презрение к королю, открыто заявляя, что если бы не мудрая предусмотрительность королевы-матери, то Французское королевство давно погибло бы. Реверанс в ее сторону мог бы польстить Екатерине, если бы не контекст, в котором содержалась адресованная ей похвала: кардинал прямо заявлял о своем намерении сместить с трона ее сына и даже выражал надежду на ее поддержку в этом деле. Сугубая обида для королевы-матери: как можно было подумать, что она выступит против сына!

Наконец, после долгих проволочек, 9 апреля 1585 года, в день Пасхи, состоялась ее встреча с Гизом. Вопреки ожиданиям Екатерина ничего не добилась от него, даже простого обещания содействовать умиротворению королевства. Напрасно пыталась она доказать герцогу, что он ошибается, если думает, что встает на защиту католической веры, развязывая очередную гражданскую войну: эта война пойдет на пользу только врагам Франции. Убедившись, что бесполезно взывать к чувствам собеседника, Екатерина решила обратиться к его разуму, приведя убийственный довод: по имеющимся у нее достоверным данным, всякий раз, как во Франции вспыхивала гражданская война, количество протестантов в стране возрастало и вновь уменьшалось, как только воцарялся мир. Следовательно, католицизм терпит ущерб во время войны и выигрывает от мирного сосуществования двух религий. А какое разорение причиняет стране вторжение иностранных наемников! В очередной раз итальянка Екатерина ратовала за национальные интересы Франции, обращаясь к тем, кто был глух к подобного рода доводам. Гиз слушал, стиснув зубы, под конец выдавив из себя признание: «Сам я не могу ничего решать». Признание того, что у него имеется хозяин — Филипп II.

Екатерина представила королю подробный отчет о переговорах, заключив его весьма разумной, хотя и несколько неожиданной для нее рекомендацией: срочно мобилизовать армию и заготовлять всё необходимое для ведения войны, ибо, как гласит народная мудрость, «палка приносит мир» и ничто так не способствует сохранению мира, как подготовка к войне. Печальный финал переговоров о мире. Правда, ее противник, чувствовавший себя победителем, еще не знал, что в конечном счете именно он окажется проигравшим.

Напряженные, не увенчавшиеся желательным для нее результатом переговоры сильно подорвали здоровье Екатерины. Она не на шутку разболелась, так что ее личному врачу пришлось прибегать даже к столь радикальному средству, как кровопускание. Поскольку голова ее при этом оставалась ясной, она требовала систематически информировать ее о действиях герцога Гиза и на основании полученных донесений принимала решения. Не будучи в силах сама подняться с постели, она отдавала распоряжения, что следует делать. Так, по ее указанию своевременно была перевезена в Париж из Реймса, которому угрожала Лига, часть находившейся там казны.

В этот критический для королевства и самой Екатерины период в последний раз огорчила ее дочь Маргарита. Ее очередная попытка сблизиться с Генрихом Наваррским, наладить семейный быт ни к чему не привела, и тогда она не придумала ничего лучшего, как объявить форменную войну своему супругу. Удалившись в принадлежавший ей Ажан, она запросила помощи у Филиппа II, заявив, что собирается воевать под знаменами Лиги ради искоренения ереси во Французском королевстве. Верная себе, Марго искала опоры в сторонниках, коих привлекала при помощи любовных чар, однако в той безумной авантюре, которую она затеяла, Амур оказался ненадежным союзником. В результате королева Наваррская проиграла и потеряла всё — имение, любовников и свободу, едва не лишившись и самой жизни. Итог прожитых ею лет был печален. Королева-мать использовала ее, жертвовала ею в политических интересах, отдавала, возвращала и снова отдавала королю Наваррскому. Теперь ее дочь ничего не представляла из себя и ни на что более не годилась. Ажанская авантюра лишила ее не только политического, но в какой-то мере и человеческого достоинства. Сестра короля для всех становилась обузой, и если бы она исчезла, то с облегчением вздохнули бы и ее брат Генрих III, и ее супруг Генрих Наваррский. И тогда она, точно утопающая за соломинку, ухватилась за последнюю надежду любой дочери — обратилась за помощью к своей матери, но Екатерина Медичи, у которой тогда были проблемы поважнее, не дала разжалобить себя. Так с осени 1585 года почти на 20 лет местом обитания для Маргариты Наваррской стал замок Юссон. Впрочем, все оказалось не столь страшно для жизнелюбивой Марго: ее юссонская эпопея, начавшись как кровавая драма, вскоре превратилась в забавную комедию. Через месяц пленница совратила своего тюремщика, маркиза де Канийяка, и пошла веселая жизнь — праздники, концерты, любовные утехи, пиршества. Из жизни своей матери она ушла навсегда — на этом свете им уже не суждено было свидеться.

Между тем Генрих III, прислушавшись к разумному материнскому совету, усилил королевскую армию швейцарскими наемниками. Хотя его армия и не могла еще тягаться с вооруженными силами Лиги, тем не менее она сдерживала амбиции герцога Гиза, вынуждая его быть более осмотрительным. Что касается Генриха Наваррского, на которого одно время рассчитывала Екатерина, то он дистанцировался как от короля, так и от Лиги. Генрих III понимал, что не сможет рассчитывать на него, если вступит в схватку с лигёрами. Тогда Екатерина дала сыну еще один хороший совет — обратиться к Парижскому парламенту с компромиссным заявлением, которое бы удовлетворило герцога Гиза и вместе с тем не привело к окончательному разрыву с королем Наваррским. В соответствии с этим заявлением Генрих III издал эдикт, запрещавший во Французском королевстве все религии, кроме католической, однако отказался включить в него пункт, гласивший, что наследником престола может быть только принц-католик — явный реверанс в сторону Генриха Наваррского, договориться с которым он еще не терял надежды. Он никак не мог побороть в себе застарелую ненависть к Гизам, тогда как к Наваррцу, по совести говоря, никогда не питал ненависти.

Екатерина, которой по состоянию здоровья следовало бы находиться в комфортабельных апартаментах в Париже, тем временем пребывала в Эперне, дабы не спускать глаз с Гизов и следить за маневрами Лиги, основные силы которой были сосредоточены в Шампани. После публикации королевского эдикта она уже готова была праздновать победу, однако вскоре поняла, что проблема не решена. Гизы заявили, что собираются занять крепости, которые должны быть оставлены протестантами. Екатерина была ошеломлена, но не сдалась, намереваясь продолжить обсуждение казалось бы уже решенного вопроса. Для этого она, несмотря на плохое самочувствие, потащилась в городишко под названием Сарри, где ее хвори обострились не только от плохих условий проживания, но и от непреклонности партнеров по переговорам, выдвигавших жесткие условия. Они добивались опубликования нового эдикта, в котором бы нашли отражение все требования, предъявляемые ими королю: прежде всего, изгнание из королевства всех проповедников-ере-тиков, далее, смещение с должностей королевских чиновников, перешедших в протестантизм, и конфискация их имущества, наконец, обязательное обращение в католицизм всех гугенотов с последующим надзором над ними в течение трех лет. В случае если протестанты воспротивятся этим мерам, применить вооруженные силы для приведения их к повиновению — Лига готова была взять на себя эту миссию.

В удрученном состоянии, лишившись сна и покоя, Екатерина возвратилась в Эперне. Первым делом она информировала короля о грозящей катастрофе, одновременно предлагая, каким должен быть королевский ответ на ультиматум Гизов: не отвергая с ходу их требования, дабы избежать открытого разрыва с ними, не допустить тем не менее подчинения им. Она рассчитывала добиться этого в ходе новых переговоров, надеясь, что удастся согласовать менее жесткие условия, исполнение которых к тому же будет отсрочено. Однако Гизы проявили неожиданную для короля и его матери непреклонность, потребовав неукоснительного исполнения предъявленных ими условий. На сей раз Екатерину подвела ее излюбленная тактика проволочек и обещаний: не она, а Гизы выиграли время, в течение которого укрепили свою армию наемниками-католиками и заняли несколько дополнительных крепостей.