В сентябре 1529 года имперцы под командованием принца Филиберта Оранского приступили к осаде Флоренции. Во время этих бурных событий жизнь маленькой герцогини протекала в стенах монастыря Мурате. Когда вокруг города сжалось кольцо осады, Катерина стала объектом подозрений и ненависти флорентийцев. Под подозрение попали и сами монахини Мурате, в большинстве своем представительницы флорентийской аристократии. Один член Синьории предложил выставить Катерину на городской стене в качестве мишени для вражеских пуль, другой — отправить ее в бордель. К счастью, отвергнув предложения радикалов, Синьория решила перевести маленькую герцогиню обратно в монастырь Санта-Лючия, внушавший республиканским властям города больше доверия.

Ночью 30 июля 1530 года монахини Мурате были разбужены громким стуком в ворота их обители. С улицы доносились топот лошадиных копыт и грубые мужские голоса. Лишь после продолжительного стука по воротам и неоднократных требований открыть именем республики ворота монастыря отворились. Группа сенаторов во главе с Сильвестро Альдобрандини предъявила официальный ордер на выдачу им «девицы Катерины Медичи». Однако исполнить решение Синьории оказалось не так-то просто. Препирательства с монахинями, не желавшими расставаться со своей подопечной, затянулись, а применить силу в святом месте сенаторы не решались. Сама Катерина, побледнев, точно вкопанная стояла рядом с настоятельницей. Она понимала, что за стенами Мурате ее ждет неизвестность. Может быть, даже ее собираются убить под покровом ночи. Но и в свои 11 лет она способна была показать твердый характер. Глядя прямо в глаза Альдобрандини, она спокойным и решительным тоном напомнила о неприкосновенности монастыря, заявив, что добровольно никогда не покинет его стены. Если сенаторы готовы применить силу против беззащитного ребенка, вырвав его из святого убежища и тем самым грубо поправ священные законы, то пусть они запятнают себя подобным святотатством. Эти слова, столь неожиданно прозвучавшие из уст маленькой герцогини, как и проявленная ею решимость, произвели на сенаторов до того сильное впечатление, что они сочли за благо повременить с исполнением приказа, дабы получить новые указания от Синьории.

Когда на следующее утро они возвратились, пред ними предстала Катерина с постриженными волосами и в монашеском облачении. Было ясно, что невозможно применить в отношении ее насилие, не оскорбив религиозных чувств народа, собравшегося у ворот монастыря. Тогда сенаторы принялись уговаривать Катерину снять с себя монашеское облачение, но всё напрасно: ни уговоры, ни скрытые угрозы не могли заставить ее переменить решение. Эти препирательства продолжались более часа. Катерина, проявляя поразительное упорство и решимость, заявляла, что пусть все увидят, как монахиню силой увозят из монастыря. В конце концов достигли компромисса: было решено, что она поедет из монастыря в монашеском облачении. Попрощавшись с сестрами, ставшими для нее почти что родными, она села верхом на приготовленную для нее лошадь и в сопровождении сенаторов и вооруженной охраны, оттеснявшей напиравшую толпу, двинулась навстречу своей судьбе. Она была увезена из Мурате, чтобы вновь оказаться у сестер Санта-Лючии, пуританский и плебейский дух которых казался более благонадежным республиканскому правительству Флоренции.

Однако ее вторичное пребывание в Санта-Лючии оказалось непродолжительным. Спустя месяц Флоренция капитулировала, избежав печальной участи Рима, но зато получив в правители ненавистного бастарда Алессандро, и Катерина, вновь обретя свободу, охотно возвратилась в Мурате, где опять потекла уже ставшая для нее привычной жизнь. Размышляя в монастырской тиши о недавних событиях и не ожидая от будущего ничего хорошего, она начала было подумывать, не остаться ли ей навсегда в монастыре, дабы избежать мирских волнений, однако судьба готовила ей иную участь. Она была слишком ценной фигурой в политической игре папы, чтобы тот позволил ей навсегда удалиться от мира. Итак, последовал приказ возвратиться в Рим.

В Риме, где еще видны были следы недавнего разгрома, ее сердечно приветствовал понтифик, но особенно приятно ей было видеть Ипполито. Теперь Катерина жила у другой своей тетушки, Марии Сальвиати, во дворце на Пьяцца Ломбарди, где часто навещал ее Ипполито. Ей шел лишь двенадцатый год, но под солнцем Тосканы она рано созрела. Сориано, венецианский посол при папском дворе, отмечал ее живой нрав и восприимчивый ум, впитавший много хорошего за время ее пребывания в Мурате.

К Ипполито Катерина была явно неравнодушна. Это было настолько очевидно, что поговаривали о ее предстоящей помолвке с симпатичным юношей. Эти пересуды тревожили Климента VII, у которого в отношении ее имелись более честолюбивые планы, и он, дабы пресечь нежелательное для него развитие событий, возложил на голову Ипполито красную кардинальскую шапку, а саму Катерину отослал, благо настало лето, на свою виллу на Монте Марио подышать чистым деревенским воздухом. Ей было не в радость вынужденное переселение, но она безропотно подчинилась, предаваясь в тиши деревенского одиночества сладким воспоминаниям о приятных часах, проведенных в обществе своего кузена. Дабы развеять грусть, она много охотилась, доводя до полного изнеможения лошадей, собак, сокольников и загонщиков. Это страстное увлечение она сохранит на всю жизнь. В недалеком будущем оно поможет ей завоевать расположение тестя, Франциска I, что во многом предопределит ее дальнейшую судьбу.

С наступлением зимы маленькая герцогиня возвратилась в Рим, однако ее возлюбленного там уже не было. Предусмотрительный Климент VII отправил его со специальной миссией в Венгрию.

Когда после окончания осады Флоренции Катерина прибыла в Рим, начался новый период в ее жизни. Матримониальные планы, которые строил папа с момента ее рождения, стали приобретать более конкретные очертания. Не было недостатка в женихах, вопрос заключался лишь в том, какой из вариантов более выгоден для ее покровителя. Дядя Катерины со стороны матери, герцог Олбани, предлагал короля Шотландии Якова V, Англия — герцога Ричмонда, внебрачного сына Генриха VIII. В Италии в качестве потенциального жениха рассматривали Гвидобальдо делла Ровере, брак с которым позволил бы объединиться двум знатным итальянским родам. Поучаствовали в борьбе за руку и сердце Катерины герцоги Мантуанский и Миланский. Однако Климент VII отверг все эти варианты, после того как в декабре 1530 года король Франции попросил ее руки для своего второго сына, Генриха, герцога Орлеанского. Начались переговоры об условиях заключения брака по политическому расчету, от которого обе стороны ждали большой выгоды. Этим альянсом папа Климент VII надеялся уравновесить влияние императора, причем в секретных пунктах брачного контракта он пойдет на уступки, несовместимые с обещаниями, ранее данными Карлу V. Впрочем, для него это имело мало значения, поскольку он и не собирался держать данное слово.

Приданое Катерины в размере 130 тысяч экю представлялось весьма скромным и было значительно меньше того, что первоначально требовал Франциск I. Однако это компенсировалось обещанием Климента дать своей племяннице и, соответственно, ее будущему супругу, помимо Пармы, города Пизу, Ливорно, Реджо и Модену. Хотя уже в 1531 году в общих чертах было достигнуто соглашение, дата свадьбы, ввиду юного возраста жениха и невесты, была отложена на полтора года, и в конце апреля 1532 года Катерина возвратилась во Флоренцию, дабы завершить необходимые приготовления.

Клариче Строцци уже не было в живых, дворец Медичи занимал Алессандро, а тетка Катерины, Мария Сальвиати, жила во вдовьем уединении на своей вилле в 20 милях от Флоренции, посвятив себя воспитанию единственного сына. Поэтому маленькой герцогине, дабы избежать гостеприимства ненавистного «брата», пришлось опять поселиться в монастыре Мурате, где ее часто навещала Мария. Ей в качестве ближайшей родственницы предстояло сопровождать племянницу к жениху во Францию.