Однако самым страшным ударом для Иоанна стала измена всех тех, кого он считал самыми преданными своими друзьями и соратниками, кто входил в его «Избранную Раду». Ближний боярин князь Курлятев сказался больным и уклонился от присяги Димитрию. Князь Палецкий присягнул, но вслед за тем повел переговоры с Владимиром Старицким. Против царевича Димитрия и его родни по матери — Романовых-Юрьевых — открыто высказывался отец царева любимца Адашева. Даже Сильвестр стоял за кандидатуру Владимира. Перед Иоанном открылась ужасная картина — его верные соратники готовы были пожертвовать его сыном и наследником (а уж в живых-то его Старицкие точно бы не оставили), мотивируя это государственным благом: они считали, что при царе-младенце вновь начнется боярская смута, как и после кончины Василия III. Но сам Иоанн не разделял таких понятий, как личная верность монарху и государственный интерес. Поэтому, когда Иоанн вдруг внезапно выздоровел, все в жизни решительно изменилось — это были уже совсем другие люди: и сам царь, разом разуверившийся в своих соратниках, и его оторопевшие от ужаса, ожидающие государева гнева и расплаты царедворцы.
Но расплата последовала далеко не сразу. Иоанн до поры затаил свой гнев, — боялся, что репрессии могут вызвать сопротивление, а может быть, понимал, что новые казни мало что изменят. Внешне все пока оставалось по-прежнему. Только позднейшие строки переписки Грозного с Курбским свидетельствуют: Иоанн не забыл боярской распри о престолонаследии у одра больного царя. Однако новые удары, обрушившиеся на Иоанна, все более ожесточали его, подводя к той грани, за которой последовал надлом в его душе и обращение молодого царя в Грозного и кровавого тирана. Сначала в июне 1553 г. во время паломничества в Кирилло-Белозерский монастырь на переправе был обронен в реку и умер, захлебнувшись в воде, маленький царевич Димитрий. И хотя позднее Анастасия подарила Иоанну еще двух сыновей — Иоанна и Феодора, царь вновь ощутил, сколь мало отделяет ненавистного Старицкого от его заветной мечты — Мономахова венца.
По-иному стал смотреть государь и на деятельность «Избранной Рады». Он больше не доверял своим любимцам. В то же время еще до болезни сложился тот близкий и доверительный характер отношений между царем и членами Рады, который нелегко было сразу поломать. Царь, привыкший слушаться их советов, когда считал их друзьями, теперь видел в этих отношениях посягательство на свою власть. Иоанн полагал, что сговорившиеся члены Рады опутали и сковали его своей опекой, повсеместно поставили на ключевые посты своих единомышленников. Грозный тяготился Радой, но еще терпел ее, вероятно, в том числе и из страха. Но постепенно он приближает к себе новых помощников и все более удаляется от бывших друзей, освобождаясь от их влияния. Особенно заметным стал разрыв царя с Радой, когда ее члены предложили Иоанну воевать с Крымом, дабы освободить русские земли от бесконечных набегов крымских татар, уводивших в неволю тысячи людей. Иоанн тогда резко и властно возразил членам Рады и объявил, что война будет, но не с Крымским ханством, а с Ливонией. По сути этим противостоянием мнению «Избранной Рады» царь Иоанн полагал конец ее влиянию на государственные дела, закрывал эту страницу своей жизни.
В 1558 г. началась Ливонская война, которой суждено будет длится еще очень долго и привести Иоанна сначала к новым победам, а затем — к бесславному поражению. С началом войны Иоанн отдалил от себя Сильвестра и Адашева. А затем, в 1560 г., последовала кончина царицы Анастасии. Иоанн очень любил ее, и она для него много значила — кроткая царица умела обуздывать природную жестокость царя. И вот ее не стало: на горечь этой тяжелейшей для Иоанна утраты, так помутившей сознание царя, наслаивались жуткие воспоминания детства о боярском своеволии, вспоминалось предательство друзей в дни болезни. Вероятно, последовал психический срыв в душе царя, который очень болезненно пережил кончину самого близкого и верного ему человека. Именно это во многом сформировало тот патологический настрой, который постепенно стал поглощать сознание Иоанна и превращать его в кровавого деспота. Сейчас трудно судить, была ли кончина Анастасии насильственной, но Иоанн уже так ожесточился против своих бояр, что открыто обвинял их в отравлении своей супруги. Позднее сам Иоанн в письме к Курбскому признавался, что именно потрясение, связанное со смертью жены, стало причиной вспышки жестокости Грозного. «Если бы не отняли юницы моей… Кроновых жертв бы не было», — писал царь.
Среди первых жертв оказались вчерашние любимцы, а теперь ненавистные и постылые Сильвестр и Адашев, уже ранее подвергнутые опале. Правда, пока оставался второй «удерживающий» — митрополит Макарий — царь еще не доходил до кровопролития. Ограничился лишь тем, что после заочного судилища обоих отправил в ссылку. Это было прямое следствие заступничества Макария, который в ответ на угодливое предложение судий казнить бывших фаворитов во всеуслышание завил, что надо прежде выслушать подсудимых. В результате Сильвестра отправили в монастырское заточение в Кириллову обитель (затем его перевели на Соловки), а Адашева послали воеводой в Ливонию, где он и погиб при весьма темных обстоятельствах.
Но вот 31 декабря 1563 г. не стало святителя Макария. Последний человек, которому Грозный мог доверять, ушел из жизни. Порвалась последняя нить, связывавшая Грозного с теми светлыми временами, когда так блестяще начиналось его царствование. И эту смерть Иоанн перенес так же тяжело, как и кончину супруги. Затем последовал взрыв ярости и жестокости. Более не было преград на пути вырвавшегося из глубин подсознания потока страстей. И все они, как слепо верил Иоанн, покрываются одним — его Богоданной царской властью. Царю позволено все — это Иоанн усвоил твердо. Но забыл при этом одно: кому много дано, с того много спросится. Забыл, что Мономахов венец не только дает безграничную власть на земле, но ко многому и обязывает, и за это спросится на Суде Божьем. И вот началась страшная вакханалия насилия, кровавая баня, которую своим подданным уготовил первый православный царь всея Руси.
Уже вскоре после кончины царицы Анастасии резко изменилось поведение Иоанна: горе помутило поврежденный тяжкими впечатлениями детства разум, остро ощущалось отсутствие близкого человека, которому царь мог бы доверять, повсюду государю виделись крамолы и измены, иногда реальные, но чаще мнимые. В ожесточенном сердце царя как будто вспыхнул пожар страстей. Этому немало способствовало и новое окружение Иоанна: вместо членов «Избранной Рады» рядом с царем теперь были холопски угодливые и на все готовые Алексей и Федор Басмановы, Василий Грязной, князь Афанасий Вяземский, Чудовский архимандрит Левкий и проч. Позже к ним присоединился и Григорий Скуратов-Бельский по прозвищу «Малюта», которому впоследствии суждено будет стать одним из самых усердных и кровавых палачей царя Иоанна. В этой компании Иоанн стал предаваться пирам и потехам, которые становились день ото дня все более безобразными и буйными, превратившись со временем в настоящие оргии. Пьянство до бесчувствия, разврат и убийства становятся непременными атрибутами царских забав.
Ожесточению нравов царя немало содействовал и новый брак Иоанна — в 1561 г. он женился на дочери Черкесского князя Темрюка, которую в крещении нарекли Марией. Современники отзывались о ней как о женщине недоброго нрава и жестокой души. Новая кавказская родня царя, дикая и необузданная, вошла в его ближайшее окружение и немало повлияла на перемену обстановки во дворце. Особенно благоволил Иоанн к брату Марии Темрюковны — Михаилу, который стал одним из новых наперсников царя и соучастником его буйств и жестокостей. В это же время в характере прежде «пресветлого в Православии царя» появляется и такая отвратительная черта, как любовь не только к разного рода шутам и скоморохам, но и к кудесникам и колдунам. Став мнительным и подозрительным, Иоанн становится и суеверным. Даже из далекой Лапландии выписывает он в Кремль колдунов и ведьм. Недоистребленная языческая стихия через колдовство и скоморошество проникает в самое сердце православного царства и поселяется в Кремле рядом со святынями Русской земли. Не довольствуясь своими доморощенными волхвами, царь впоследствии приблизил к себе англичанина Елисея Бомелия, который исполнял при Иоанне обязанности астролога и медика, одновременно составляя для царя гороскопы и ядовитые снадобья для отравления заподозренных в измене. Страшная метаморфоза происходит с Иоанном, а вместе с ним и с его царством.