Литмир - Электронная Библиотека
Содержание  
A
A

Сиртуины

Протяженность нитей ДНК в нашем организме составляет десятки миллиардов километров – столько, что хватит на 100 тысяч путешествий на Луну и обратно, если каждую нить размотать и уложить по прямой[1821].Как же наш организм не дает этим драгоценным лентам информации перекручиваться и запутываться? Поддерживают аккуратную и красивую обмотку ДНК вокруг белков, похожих на катушки, ферменты, известные как сиртуины – они выключают (блокируют) гены, находящиеся на данном участке ДНК. Название SIRtuins расшифровывается как Silencing Information Regulator (регулятор глушения информации)[1822].

Хранители здорового образа жизни

После этого открытия было обнаружено множество других функций сиртуинов, в том числе их способность активировать или дезактивировать более 50 других белков[1823]. Научное сообщество заинтересовалось этими регуляторными ферментами, поскольку повышение их активности позволяет увеличить продолжительность жизни дрожжей на 70 %[1824], [1825]. Тот же эффект был достигнут и на других модельных организмах – червях и мухах, что дает надежду на то, что аналогичных результатов можно достичь и у млекопитающих[1826].

В нескольких исследованиях на мышах было обнаружено, что повышение регуляции сиртуинов продлевает жизнь[1827], [1828], но в большинстве опытов наблюдалась просто более здоровая, а не более долгая жизнь[1829], что позволило сиртуинам получить титул «хранителей здоровья млекопитающих»[1830]. Помимо сохранения целостности ДНК[1831], активация сиртуинов улучшает восстановление ДНК[1832], снижает уровень воспаления[1833] и способствует поддержанию теломер[1834], о чем я расскажу в следующей главе. Это приводит к улучшению показателей сахара в крови и состояния костной массы, а также к уменьшению повреждений ДНК и случаев развития рака[1835]. Таким образом, в тех немногих случаях, когда продолжительность жизни была увеличена, речь могла идти скорее о подавлении возрастных заболеваний, чем о замедлении темпов старения как такового[1836]. Как бы то ни было, этих результатов удалось добиться на мышах, и они еще не подтверждены на людях. Однако мы знаем, что не существует связи между исключительной продолжительностью жизни людей, имеющих различные варианты хотя бы одного из генов сиртуинов[1837]. Как заметил один из авторов, сиртуины, возможно, утратили свой образ «белка Мафусаила», но все еще могут быть «полезным метаболическим самаритянином»[1838].

AMPK, «фермент для измерения уровня топлива», о котором я рассказывал в главе об AMPK, повышает активность сиртуинов[1839]. Таким образом, активация AMPK с помощью метформина[1840], ограничения калорийности[1841] или физических упражнений[1842] может привести к активации сиртуинов. Но поскольку активация сиртуинов является побочным действием AMPK, употребление перед спринтерским забегом, например, спортивного или энергетического напитка с сахаром сводит на нет реакцию сиртуинов на физическую нагрузку[1843]. И если умеренное ограничение калорийности на 15 %, то есть примерно на 350 калорий в день, не оказало никакого влияния на активность сиртуинов[1844], то сокращение калорийности на 30 % в течение 8 недель было весьма эффективным[1845], но не за 5 дней[1846]. А вот голодание по Бухингеру (употребление только ограниченного количества соков и овощных бульонов) может повысить активность сиртуинов в течение 5 дней[1847].Того же результата можно достичь с помощью режима голодания «через день» в течение 3 недель[1848], снижения калорий до 1000 в день в течение месяца[1849] или ограничения калорийности на 25 % в течение 6 меясцев[1850].

AMPK усиливает активность сиртуинов за счет повышения уровня клеточного никотинамидадениндинуклеотида (NAD+)[1851]. NAD+ является важнейшим кофактором, необходимым для активности сиртуинов. Альтернативные способы повышения уровня NAD+ включают прием различных предшественников NAD+[1852], о чем я расскажу в разделе «Антивозрастная восьмерка». Повышение уровня NAD+ – это один из двух основных подходов к стимуляции сиртуинов[1853]. Другой подход заключается в использовании STACs, сиртуин-активирующих соединений, наиболее известным из которых является ресвератрол[1854] – природное соединение, содержащееся в кожице винограда.

Ресвератрол

Ресвератрол, «молекула красного вина»[1855], стал известен[1856] в 1991 году, когда ученый из Университета Бордо[1857] выступил в популярной телепередаче «60 минут» и объяснил так называемый французский парадокс[1858] привычкой французов пить красное вино[1859]. Как вы можете увидеть в ролике see.nf/resveratrol, теория была развенчана[1860] после более чем 15 тысяч научных публикаций, касающихся ресвератрола[1861], [1862].

Как я показываю в видеоролике, данные по животным неоднозначны. Например, ресвератрол продлевает жизнь червей[1863] и пчел[1864], но не мух[1865] или блох[1866]. К сожалению, большинство исследований, проведенных на млекопитающих (в основном на мышах), не выявили положительного воздействия на продолжительность жизни[1867]. Даже предполагаемая активность сиртуинов оказалась поставлена под сомнение[1868]. Были опубликованы комментарии с заголовками «Является ли ресвератрол самозванцем?»[1869] и «Многообещающая терапия или безнадежная иллюзия?»[1870], в которых говорилось о том, что кажущаяся активность сиртуинов, скорее всего, является артефактом эксперимента[1871][1872],. Сыграло свою роль и то, что один из ведущих исследователей ресвератрола был признан виновным по 145 пунктам в подделке и фальсификации данных, что ввергло всю область в смятение[1873].

вернуться

1821

Toledo C, Saltsman K. Genetics by the numbers. Inside Life Science. National Institute of General Medical Sciences. https://www.nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/genetics-by-the-numbers.aspx. Published June 12, 2012. Accessed June 28, 2021.; https://nigms.nih.gov/education/Inside-Life-Science/Pages/Genetics-by-the-Numbers.aspx

вернуться

1822

Zhang F, Wang S, Gan L, et al. Protective effects and mechanisms of sirtuins in the nervous system. Prog Neurobiol. 2011;95(3):373–95. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21930182/

вернуться

1823

Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/

вернуться

1824

Grabowska W, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology. 2017;18(4):447–76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5514220/

вернуться

1825

Kaeberlein M, McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev. 1999;13(19):2570–80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC317077/

вернуться

1826

Zhao L, Cao J, Hu K, et al. Sirtuins and their biological relevance in aging and age-related diseases. Aging Dis. 2020;11(4):927–45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390530/

вернуться

1827

Satoh A, Brace CS, Rensing N, et al. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24011076/

вернуться

1828

Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012;483(7388):218–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22367546/

вернуться

1829

Brenner C. Sirtuins are not conserved longevity genes. Life Metabolism. Published online September 22, 2022. https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac025/6711379. Accessed December 27, 2022.; https://academic.oup.com/lifemeta/article/1/2/122/6711379

вернуться

1830

Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/

вернуться

1831

Wang RH, Sengupta K, Li C, et al. Impaired DNA damage response, genome instability, and tumorigenesis in SIRT1 mutant mice. Cancer Cell. 2008;14(4):312–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18835033/

вернуться

1832

Lee SH, Lee JH, Lee HY, Min KJ. Sirtuin signaling in cellular senescence and aging. BMB Rep. 2019;52(1):24–34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6386230/

вернуться

1833

Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/

вернуться

1834

Palacios JA, Herranz D, De Bonis ML, Velasco S, Serrano M, Blasco MA. SIRT1 contributes to telomere maintenance and augments global homologous recombination. J Cell Biol. 2010;191(7):1299–313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3010065/

вернуться

1835

Morris BJ. Seven sirtuins for seven deadly diseases of aging. Free Radic Biol Med. 2013;56:133–71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23104101/

вернуться

1836

Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/

вернуться

1837

Flachsbart F, Croucher PJP, Nikolaus S, et al. Sirtuin 1 (SIRT1) sequence variation is not associated with exceptional human longevity. Exp Gerontol. 2006;41(1):98–102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16257164/

вернуться

1838

Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):225–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22395773/

вернуться

1839

Cantó C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/

вернуться

1840

Xu W, Deng YY, Yang L, et al. Metformin ameliorates the proinflammatory state in patients with carotid artery atherosclerosis through sirtuin 1 induction. Transl Res. 2015;166(5):451–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26141671/

вернуться

1841

Dang W. The controversial world of sirtuins. Drug Discov Today Technol. 2014;12:e9–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25027380/

вернуться

1842

Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/

вернуться

1843

Guerra B, Guadalupe-Grau A, Fuentes T, et al. SIRT1, AMP-activated protein kinase phosphorylation and downstream kinases in response to a single bout of sprint exercise: influence of glucose ingestion. Eur J Appl Physiol. 2010;109(4):731–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217115/

вернуться

1844

Asghari S, Asghari-Jafarabadi M, Somi MH, Ghavami SM, Rafraf M. Comparison of calorie-restricted diet and resveratrol supplementation on anthropometric indices, metabolic parameters, and serum sirtuin-1 levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. J Am Coll Nutr. 2018;37(3):223–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29313746/

вернуться

1845

Crujeiras AB, Parra D, Goyenechea E, Martínez JA. Sirtuin gene expression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction. Eur J Clin Invest. 2008;38(9):672–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18837744/

вернуться

1846

Draznin B, Wang C, Adochio R, Leitner JW, Cornier MA. Effect of dietary macronutrient composition on AMPK and SIRT1 expression and activity in human skeletal muscle. Horm Metab Res. 2012;44(9):650–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22674476/

вернуться

1847

Lilja S, Stoll C, Krammer U, et al. Five days periodic fasting elevates levels of longevity related Christensenella and sirtuin expression in humans. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2331. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33652686/

вернуться

1848

Heilbronn LK, Civitarese AE, Bogacka I, Smith SR, Hulver M, Ravussin E. Glucose tolerance and skeletal muscle gene expression in response to alternate day fasting. Obes Res. 2005;13(3):574–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833943/

вернуться

1849

Mansur AP, Roggerio A, Goes MFS, et al. Serum concentrations and gene expression of sirtuin 1 in healthy and slightly overweight subjects after caloric restriction or resveratrol supplementation: a randomized trial. Int J Cardiol. 2017;227:788–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28029409/

вернуться

1850

Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007;4(3):e76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17341128/

вернуться

1851

Cantó C, Gerhart-Hines Z, Feige JN, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009;458(7241):1056–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19262508/

вернуться

1852

Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/

вернуться

1853

Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016;61(1):52–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26521204/

вернуться

1854

Giblin W, Skinner ME, Lombard DB. Sirtuins: guardians of mammalian healthspan. Trends Genet. 2014;30(7):271–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24877878/

вернуться

1855

Smoliga JM, Blanchard O. Enhancing the delivery of resveratrol in humans: if low bioavailability is the problem, what is the solution? Molecules. 2014;19(11):17154–72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25347459/

вернуться

1856

Pezzuto JM. Resveratrol: twenty years of growth, development and controversy. Biomol Ther (Seoul). 2019;27(1):1–14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30332889/

вернуться

1857

Singh CK, Liu X, Ahmad N. Resveratrol, in its natural combination in whole grape, for health promotion and disease management. Ann N Y Acad Sci. 2015;1348(1):150–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26099945/

вернуться

1858

Сравнительно низкий уровень сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции при высококалорийном рационе питания и обилии в нем жиров. – Примеч. ред.

вернуться

1859

Visioli F, Panaite SA, Tomé-Carneiro J. Wine’s phenolic compounds and health: a Pythagorean view. Molecules. 2020;25(18):4105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32911765/

вернуться

1860

Burr ML. Explaining the French paradox. J R Soc Health. 1995;115(4):217–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7562866/

вернуться

1861

Vang O. What is new for resveratrol? Is a new set of recommendations necessary? Ann N Y Acad Sci. 2013;1290:1–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23855460/

вернуться

1862

Resveratrol. National Library of Medicine. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol. Accessed January 18, 2023.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=resveratrol

вернуться

1863

Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/

вернуться

1864

Rascón B, Hubbard BP, Sinclair DA, Amdam GV. The lifespan extension effects of resveratrol are conserved in the honey bee and may be driven by a mechanism related to caloric restriction. Aging (Albany NY). 2012;4(7):499–508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3433935/

вернуться

1865

Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/

вернуться

1866

Kim E, Ansell CM, Dudycha JL. Resveratrol and food effects on lifespan and reproduction in the model crustacean Daphnia. J Exp Zool A Ecol Genet Physiol. 2014;321(1):48–56. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24133070/

вернуться

1867

Hector KL, Lagisz M, Nakagawa S. The effect of resveratrol on longevity across species: a meta-analysis. Biol Lett. 2012;8(5):790–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22718956/

вернуться

1868

Pacholec M, Bleasdale JE, Chrunyk B, et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. J Biol Chem. 2010;285(11):8340–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20061378/

вернуться

1869

Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. Is resveratrol an imposter? Mol Nutr Food Res. 2015;59(1):7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25558005/

вернуться

1870

Tang PCT, Ng YF, Ho S, Gyda M, Chan SW. Resveratrol and cardiovascular health – promising therapeutic or hopeless illusion? Pharmacol Res. 2014;90:88–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25151891/

вернуться

1871

Артефакт эксперимента (от лат. arte – «искусственно» + factus – «сделанный») – эффект в эксперименте, возникающий вследствие дефектов методики проведения опыта. – Примеч. ред.

вернуться

1872

Visioli F. The resveratrol fiasco. Pharmacol Res. 2014;90:87. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25180457/

вернуться

1873

Roehr B. Cardiovascular researcher fabricated data in studies of red wine. BMJ. 2012;344:e406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22250221/

58
{"b":"914685","o":1}