Обновленная схема реакций, на которой показан промежуточный эпоксид, показана на рис. 7.7.

Рис. 7.7. Преобразование афлатоксина ОСФ. Показан промежуточный продукт

Это открытие помогло нам понять, почему высокое содержание белка в диете увеличивает заболеваемость раком, но снижает токсичность афлатоксина. Увеличивая активность ОСФ, высокобелковая диета повышает выработку как промежуточного, канцерогенного, так и окончательного, менее токсичного метаболита.

Мы получили еще один ключевой результат, который помог объяснить парадокс. Оказалось, что афлатоксин токсичен сам по себе, без активации. Он блокирует клеточное дыхание, вызывая смерть клетки{64}. Высокобелковая диета повышает активность ОСФ, который, в свою очередь, обезвреживает афлатоксин, вызывающий клеточную смерть – что вне контекста выглядит положительным эффектом. Но одновременно повышается и продукция эпоксида, который может вызывать рак, – эффект очевидно отрицательный.

Наша схема реакций была еще раз скорректирована с учетом эффектов этих метаболитов афлатоксина (менее токсичного и канцерогенного) в условиях высокобелковой диеты (рис. 7.8).

Рис. 7.8. Окончательный вариант модели преобразования афлатоксина ОСФ

Хотя мы думали, что это объясняет наш парадокс, оставалось несколько вопросов. Почему организм вырабатывает сначала канцерогенный эпоксид? Или еще шире: как в ходе эволюции первым появился процесс, превращающий натуральный, но опасный побочный продукт плесени в столь же опасный канцероген?

Я по-прежнему не знаю ответа. Возможно, организм предпочтет смириться с риском рака в будущем, если перед ним стоит неотложная задача справиться с угрозой клеточного голода, вызванной афлатоксином. Этот компромисс, хотя и несовершенный, показал себя эволюционно полезным или по меньшей мере нейтральным. Он не смог помешать нашему выживанию и размножению, иначе человечество просто не дожило бы до сегодняшнего дня. Это указывает на возможное существование корригирующего механизма для предотвращения необратимого повреждения эпоксидом: он живет всего доли миллисекунды, что не оставляет много времени для повреждений. Также оказалось, что вода, образуемая другим ферментом – эпоксидгидролазой, – которая находится рядом во время этого процесса, может связываться с эпоксидом, образуя безвредные продукты, которые могут быть выделены. Иными словами, эпоксид эффективно выводится из организма до того, как повредит ДНК.

Кроме того, мы знаем, что человеческий организм имеет удивительную способность исправлять повреждения ДНК. Если поддерживать ее с помощью правильного питания, большинство, если не все повреждения можно обратить задолго до возникновения рака.

Еще один вопрос – почему животный белок повышает активность ОСФ. Высокобелковая диета увеличивает активность широкого спектра ферментов в нашем организме, и ОСФ – только один из них. Животный белок вообще заставляет организм перенапрягаться. Мы пока не знаем, почему так происходит. Возможно, ответ появится в будущем. Но пока важен сам факт и его отрицательное влияние на наше здоровье.

Вы могли заметить, что мои первые исследования связи афлатоксина с раком печени, сосредоточенные на одной катализируемой ОСФ реакции, были редукционистскими, хотя я и учитывал другие прямые реакции, которые играли роль в развитии рака печени. Я занялся одним ферментом (ОСФ), который предположительно катализировал одну реакцию с одним субстратом (афлатоксином) и одним результатом (раком печени), поскольку был крайне наивным, и дальнейший поиск механизма влияния пищевого белка на рак показал, что все намного сложнее простой ОСФ-зависимой реакции. Но именно тот период помог мне понять сложность человеческого организма.

Рассмотрите несколько примеров сложности, которую порождает ОСФ. Во-первых, фермент сам по себе имеет очень сложную структуру. Он состоит из трех основных компонентов; это целая система. В своем исследовании мы рассматривали участие каждого компонента в общей активности фермента, изолируя и перестраивая их в разных комбинациях{65}, и проверили, как на них влияет пищевой белок{66}. Каждая комбинация давала разную активность ОСФ – широкий поток бесконечной сложности. Даже небольшие химические «толчки» могут заставлять ОСФ и другие молекулы ферментов менять форму и тем самым скорость реакции – во временных рамках, которые слишком малы, чтобы их зафиксировать или оценить.

Во-вторых, ОСФ – только один из серии ферментов, которые правильнее понимать как системы, и изменение активности каждого практически всегда влияет на другие элементы цепочки. Образованный из субстрата продукт может, например, ускорить синтез одного из ферментов в цепочке и содействовать дальнейшим реакциям или отправить сигнал к ферменту, инициировавшему первую реакцию, замедлив процесс. При катализе афлатоксина, как уже упоминалось, вырабатываемый ОСФ эпоксид, благодаря эпоксидгидроксилазе, связывается с водой{67}. Дальше обезвреженный метаболит может быть связан с самыми разными продуктами, что ускоряет его выведение{68} из организма. Ферменты и их реакции сильно и неизбежно зависят друг от друга.

В-третьих, ОСФ метаболизирует множество эндогенных и инородных веществ. Необычнее всего то, что он может мгновенно адаптироваться к метаболизму даже синтетических химикатов, которых никогда не было в природе и с которыми организм не сталкивался. Это похоже на фабрику, которая мгновенно перестраивается, в одну секунду производя салатницы, а в следующую – деревянные рамы. Поистине небывалое мастерство.

В диетологии используется понятие гомеостаза – постоянного стремления организма поддерживать стабильное функциональное равновесие как внутри систем (баланса электролитов, pH и температуры тела), так и между системами. Этот точный баланс мы называем здоровьем.

В клетках гомеостаз во многом управляется десятками тысяч высокочувствительных ферментов, которые образуют симфонию в сотне триллионов взаимосвязанных клеток. Наша пища – ресурс, который они используют для поддержания гомеостаза. Вот почему питание с холистической точки зрения – важнейший фактор нашего здоровья. Если есть правильную пищу, организм естественным образом приближается к гомеостазу. Здоровье не надо поправлять бесчисленными редукционистскими вмешательствами. Оно «просто есть» вопреки – или, скорее, благодаря врожденной химической сложности организма.

Поскольку ОСФ катализирует так много разных химических веществ, он исключительно восприимчив к изменениям диеты. Даже умеренные колебания ведут к ощутимым различиям: мы наблюдали это, пытаясь установить его влияние на рак. Когда мы питаемся правильно, ОСФ склоняется в сторону гомеостаза, а в противном случае способствует заболеванию. А ведь ОСФ – всего один из 100 тыс., если не больше, ферментов, участвующих в функционировании нашего организма. Вещества, о которых мы говорили, – несколько субстратов, промежуточных метаболитов и продуктов, ежедневно взаимодействующих в организме. Их общее число больше, чем можно себе представить.

Работа над ОСФ помогла мне увидеть, что каждый из нас – исключительно динамичная система, каждую наносекунду нашей жизни меняющаяся с невероятной скоростью и гармонией. Потрясающая симфония не станет слабее, если мы откроем и назовем несколько ферментов и других метаболических «инструментов», которыми организм управляет, контролируя свое поведение. Эту биологическую сложность надо признать краеугольным камнем нашего подхода к здоровью. К сожалению, редукционистская наука так увлечена классификацией этой растущей сложности, что совершенно игнорирует взаимосвязи между элементами – сердце гомеостаза и здоровья.