Под тяжестью морской блокады и бомбардировок положение Мальты становилось все более и более критическим. Тем не менее, англичанам пришлось семь раз подумать, прежде чем предпринять новую попытку провести конвой. На этот раз они сделали ставку на внезапность, надеясь избежать вмешательства итальянского флота. Операция началась после тщательной подготовки, включавшей учения по тактическому прикрытию конвоя, проведенные возле Александрии.

Утром 20 марта конвой из 4 судов покинул Александрию. Его прикрывали крейсер ПВО «Карлайл» и 6 эсминцев. Вечером британские крейсера «Клеопатра», «Юриалес» и «Дидо» и 4 эсминца под командованием адмирала Вайэна также вышли в море (Эскадра лишилась четвертого крейсера — «Найад», потопленного подводной лодкой 4 дня назад). Вечером того же дня еще 7 британских эсминцев покинули Тобрук.

Утром 21 марта 8-я британская армия начала ложную атаку, чтобы оттянуть итало-германскую авиацию в район боев на фронте. В результате авиация Оси в Северной Африке разведывательных полетов на море не проводила. Внимание остальных самолетов-разведчиков Оси было отвлечено британскими авианосцами, находящимися к югу от Балеарских островов, и 2 торпедными катерами, замеченными севернее Туниса. Те пытались, подняв итальянский флаг, проскользнуть мимо мыса Бон, но были атакованы нашими истребителями. Один катер был потоплен, другой сдался и был захвачен совершенно целым.

Меры, которые должны были помешать воздушной разведке заметить конвой, оказались успешными, но итальянские подводные лодки «Платино» и «Ониче», патрулирующие в восточном Средиземноморье, во второй половине дня 21 марта заметили группу «Клеопатры» и подняли тревогу. Супермарина немедленно приказала 3-я дивизии — крейсера «Гориция», «Тренто», «Банде Нере» и 4 эсминца — выйти из Мессины, а линкору «Литторио» и 4 эсминцам — из Таранто. Командовал операцией адмирал Иакино с борта «Литторио», его заместителем был адмирал Парона на «Гориции».

Той же ночью британский крейсер «Пенелопа» и эсминец вышли с Мальты, чтобы соединиться с конвоем, и утром 22 марта все британские отряды собрались вместе. Теперь англичане имели соединение из 5 крейсеров и 18 эсминцев, против которых итальянцы выставили 1 линкор, 3 крейсера и 8 эсминцев (позднее это количество сократилось до 7). Из-за положения на Мальте ни один вражеский самолет не заметил итальянские корабли, и на рассвете 22 марта они определенно должны были захватить конвой врасплох. Однако сегодня мы знаем, что британская подводная лодка, патрулировавшая к югу от Таранто сообщила о выходе группы «Литторио». В результате британский конвой пошел южнее, чтобы предотвратить или по крайней мере отсрочить любой контакт. В действительности так и произошло — встреча состоялась на 3 часа позже, чем это могло случиться.

Тем временем, юго-восточный ветер превратился в яростный шторм, который все больше усиливался. Из-за трудностей, которые испытывали эсминцы, итальянская эскадра не могла развить больше 22 узлов, отсрочив встречу еще больше. Вдобавок эсминец «Грекале» из-за аварии в машине был вынужден повернуть назад в Таранто, оставив «Литторио» в сопровождении всего 3 эсминцев.

3-я дивизия, двигаясь поисковым строем в 6 милях» южнее «Литторио», заметила британские крейсера в 14.24. Последние, считая, что им противостоят 3 линкора, немедленно поставили дымзавесу. В этот момент 3-я дивизия повернула на северо-запад, стремясь навести англичан на «Литторио». Англичане же, удостоверившись, что перед ними 3 крейсера, а не линкоры, бросились за ними, как и желал адмирал Парона.

В 14.35, как только корабли Вайэна выскочили из своей дымзавесы, 3-я дивизия открыла огонь. Англичане отошли и снова поставили завесу. Началась новая фаза боя, длившаяся около часа. Адмирал Парона преследовал противника и вновь повернул на север, когда расстояние сократилось. Как только англичане выскакивали из дымзавесы, вспыхивали короткие перестрелки, но повреждений не имела ни та, ни другая сторона. Тем временем британский конвой в сопровождении «Карлайла» и 6 эсминцев отходил на юг, прикрываясь дымзавесой.

В 16.18 «Литторио» соединился с 3-й дивизией, однако волнение стало очень мощным, ветер усилился почти до 50 км/час, а густой туман сделал видимость крайне плохой. Британские корабли очень умело укрывались дымзавесами. Перед адмиралом Иакино стояли 3 возможные альтернативы. Первая: повернуть вправо, расположить свои корабли между вражеской эскадрой и Мальтой и дожидаться возможности обойти ее с запада. Вторая: повернуть влево для того, чтобы обойти неприятеля с востока. Третья: взять противника в клещи между группой «Литторио» и 3-й дивизией. По разным техническим чипам, обсуждать которые здесь нет места, Иакино выбрал первый вариант.

Так началась вторая фаза боя, длившаяся около 2 часов. Все британские корабли без исключения — что подтверждают их собственные донесения — непрерывно ставили дымзавесы до 19.30, пока окончательно не сгустилась темнота. В результате между итальянскими кораблями и противником выросла чудовищная гора дыма. Сквозь нее лишь иногда мелькали неясные силуэты британских кораблей. Со своей стороны, британские корабли, нырнув в этот дым, маневрировали почти бесцельно, не слишком ясно представляя, с какими силами они сражаются. Даже их собственные рапорты говорят о «беспорядке».

Для итальянцев стрельба стала крайне трудной не только из-за призрачного характера цели, но также из-за сильного волнения. Двигаясь со стороны неприятеля, волны обдавали орудия каскадами брызг, делая прицелы почти бесполезными. Несмотря на все трудности, итальянцы продолжали стрелять и добились великолепных результатов. Англичане надеялись, что адмирал Иакино рискнет войти в дым, но при сложившихся обстоятельствах такой поступок стал бы безумием. Однако итальянский адмирал, чтобы уменьшить неблагоприятное влияние дымзавес и брызг, сократил дистанцию до 10000 метров.

Чтобы ослабить давление, британские эсминцы не раз ходили в атаку, освою очередь их встречали итальянские эсминцы. Однако в целом маневры англичан, дымзавесы, ветер и волнение помогли им решать главную задачу — помешать итальянцам приблизиться к конвою и заставить их потерять как можно больше времени. Надеясь отделаться малой кровью, англичане были уверены, что с закатом итальянцы покинут место боя, руководствуясь обычными, много раз упоминавшимися причинами, к которым на сей раз добавились погодные условия и недостаточное количество эсминцев.

Разгадав замыслы англичан, итальянские корабли в 18.30 еще больше сократили дистанцию и усилили огонь, что поставило англичан в трудное положение. В этот момент несколько вражеских эсминцев совершили отчаянную атаку против «Литторио», но были отогнаны стрельбой 381-мм орудий, причинивших им серьезные повреждения. Тем не менее, линкор был вынужден сманеврировать так, чтобы уклониться от торпед. Одним из собственных выстрелов был подожжен гидросамолет Ro.43, стоящий на квартердеке. Видя это пламя, англичане ошибочно решили, что «Литторио» получил попадание торпедой.

После заката темнота быстро сгущалась, и адмирал Иакино понял, что бой можно считать завершившимся. В 18.51 он приказал отходить на северо-запад. Через несколько мгновений британский снаряд среднего калибра взорвался над кормой «Литторио», не причинив повреждений.

В 18.58 стрельба совершенно прекратилась. В 19.06 итальянские корабли под прикрытием темноты пошли на север. Тем временем шторм продолжал усиливаться и оказался для эсминцев более страшным, чем снаряды врага. Стало просто невозможно двигаться куда-то, чтобы наутро возобновить бой. Поэтому Супермарина приказала флоту возвращаться в базы. Британские корабли продолжали ставить дымзавесы до наступления ночи, а потом крейсера Вайэна повернули в Александрию. Конвой под прикрытием «Пенелопы», «Карлайла» и 6 эсминцев направился к Мальте.

В этот день итало-германская авиация, несмотря на самые неблагоприятные погодные условия и необходимость действовать на пределе дальности полета, совершила множество атак против вражеского соединения. Однако попаданий не было. Эти бесплодные атаки помешали итальянцам действовать успешнее. Ведь если бы несколько британских кораблей потеряли скорость, адмирал Вайэн не смог бы выполнить свой маневр.