Неудачный опыт работы в Комиссии по составлению нового Уложения привел к тому, что в 1769 г. Новиков оставил государственную службу и посвятил свою жизнь делу просвещения.

За время своей издательской деятельности Н. И. Новиков выпустил около десяти с половиной сотен названий книг — это в полтора раза больше, чем выпущено за всю первую четверть XVIII века. Он популяризовал произведения отечественной словесности, печатал учебно–воспитательную литературу. Под его руководством была основана бесплатная библиотека, а в благотворительных целях он открыл больницу и аптеку.

Начал свою издательскую деятельность Новиков с выпуска сатирических и познавательных журналов. "Многие книгу взяв в руки уже зевают, а листочку навстречу с улыбкой бегут", — рассуждала Екатерина II, учреждая свой журнал "Всякая всячина". Понимал это и Новиков, основывая в 1769 г. журнал "Трутень".

Политическая и гражданская позиция редактора и издателя завоевала множество приверженцев. За год было выпущено 53 листа, а скромный первоначально тираж 626 экз. через несколько номеров удвоился.

Журнал Новикова вступил в полемику со "Всякой всячиной" по острым общественно–литературным вопросам, что вызвало гнев императрицы и последующие цензурные ограничения. Это привело к снижению остроты публикаций и интереса читающей аудитории.

Вскоре журнал прекратил существование на непродолжительное время, а летом 1770 г. был зарегистрирован под новым названием "Пустомеля". На его страницах острая сатира сменилась умеренной критикой, однако это не спасло положение, и "Пустомелю" постигла та же печальная участь — он был закрыт.

В 1772 г. Н. И. Новиков приступил к изданию еженедельного сатирического журнала "Живописец". Первые страницы издания были посвящены безобидному критическому разбору литературы, затем следовала обличительная статья о бедственном состоянии крепостных. Крестьянская тема заняла прочное место в "Живописце". Несмотря на умеренный тон публикаций, в 1773 г. журнал закрыли.

В 1774–1775 гг. Новиков издает журнал "Кошелек", в котором прославлялись добродетели россиян и высмеивалась галломания. Однако это не спасло журнал от преследований правительства, и на девятом листе Новиков вынужден был остановить издание. Последняя его попытка на журнально–издательском поприще была связана с выпуском "Живописца" (1775) — сборника лучших статей из "Трутня" и раннего издания "Живописца".

В духе возрастающего интереса к нравственно–воспитательной и практической литературе был задуман журнал для женщин. По замыслу Н. И. Новикова он был рассчитан на представительниц среднего сословия, в обязанности которых входило в первую очередь воспитание молодого поколения.

Литературный журнал для женского чтения начал издаваться под названием "Модное ежемесячное издание или Библиотека для дамского туалета". Первые тома появились в 1779 г. в Санкт–Петербурге и в Москве. Они были оформлены очень изящно и включали множество иллюстраций.

Новым явилось то, что в журнале были помещены картинки последних парижских мод. Для чтения на досуге предлагались сентиментальные вещицы, особо милые чувствительному дамскому сердцу, различные исторические анекдоты и нравоучительные статьи.

Расчет Новикова на то, что ему удастся собрать много подписчиков, не оправдался — слишком высока была цена. Не каждая читательница могла выкроить из бюджета пять рублей на подписку. Поэтому удалось собрать только 57 "пренумератов", среди которых преобладали очень богатые люди.

Журнал "Модное ежемесячное издание" вышел в четырех книгах. Как и многие другие издания Новикова, он не только не избавил его от убытков, но и вверг в новые долги. Дела издателя пошатнулись, а его издательство претерпевало большие трудности. В результате журнал вынужден был закрыться.

В дальнейшей издательской деятельности Н. И. Новиков опирался на материальную поддержку своих друзей — А. П. Сумарокова, М. М. Хераскова, П. К. Хлебникова, И. П. Елагина. В числе финансовых покровителей инкогнито выступал Павел I.

Н. И. Новиков разработал программу публикации памятников истории культуры и быта Древней Руси. Первым опытом была "Древняя российская идрография" (1773) — описание водных путей Московского государства, составленная русскими топографами в начале XVII века.

На опыте этого исторического труда Новиков убедился в необходимости государственной финансовой поддержки. Для публикации основного исторического произведения "Древняя российская вивлиофика" (1773–1775) Новиков получил от Кабинета императрицы 1000 рублей и 200 голландских червонцев, но этих средств оказалось недостаточно. Тогда Новиков нашел выход в том, что объявил предварительную подписку. Цена ее была слишком высока — равнялась стоимости хорошо обученного дворового человека. Поэтому изначально издание предназначалось для избранных.

Среди подписчиков встречаются наиболее именитые фамилии. Пример подала сама Екатерина, подписавшаяся одной из первых. На издание подписались ученые Г. Ф. Миллер, М. М. Щербатов, друзья Новикова — М. М. Херасков, А. Н. Радищев и др. Несмотря на их энергичную поддержку, "Вивлиофика" успеха не имела. По подписке была продана пятая часть тиража — 246 экз.

С 1774 г. число подписчиков резко сократилось и тираж уменьшился на 100 экз. Медленно шла и розничная продажа. В результате Новиков вынужден был признать, что "Вивлиофика" обречена "лежать мертвым капиталом в хранилищах почти вечною темницею для них назначенных".

Причиной создавшегося положения, по мнению ученых того времени, был низкий уровень научной подготовки исторических документов. Ставилось под сомнение качество археографических публикаций. Это удержало издателя от выполнения дальнейших замыслов по изданию древних памятников.

Наиболее плодотворный период в деятельности Н. И. Новикова был связан с типографией университета, которая накануне ее аренды Новиковым не приносила прибыли и существовала преимущественно за счет поступлений из государственной казны. Многие годы продавалась лишь десятая часть изданных книг, а газета "Московские ведомости" расходилась даже в меньшем количестве экземпляров, нежели некоторые книги (по 500–600 экз.).

Ознакомившись с состоянием дел, Новиков подписал контракт о ее аренде сроком на десять лет (1779–1789). В его ведение перешла и университетская книжная лавка. Объединив в одних руках производство и сбыт книг, Новиков создал издательско–книготорговую фирму, способную осуществлять его давние просветительские замыслы.

Помимо хозяйственной самостоятельности, он получил право определять издательский репертуар. Основной статьей дохода было печатание платных частных объявлений в газете "Московские ведомости". Заменив устаревшее типографское оборудование и внедрив принцип материальной заинтересованности служащих, к концу срока аренды Новиков выполнил обязательство "привести типографию в наилучшее состояние".

В период 1781–1785 гг. было выпущено 125 названий книг разнообразной тематики. Помимо обязательных бесплатных речей профессоров и хвалебных од, Новиков издавал на собственные средства учебники и научные труды, литературные и переводческие опыты преподавателей и студентов.

В издательском репертуаре университетской типографии того периода первое место занимала беллетристика (50 процентов), далее следовали богословские и масонские сочинения (20 процентов), затем историческая и справочная литература.

12 сентября 1784 г. при деятельном участии "Дружеского ученого общества" была создана "Типографическая компания", получившая согласно указу о вольном книгопечатании экономическую и политическую самостоятельность. Предприятие было основано на паевых началах. Каждый из десяти его членов внес сумму от трех до десяти тысяч рублей. Управление "Компанией" было возложено на комиссию из семи человек.