Параллельно с подготовкой экспедиции в Ост-Индию сэр Фрэнсис участвовал в работе парламента, куда был избран от Боссини (Северный Корнуолл). По данным С. Джексон и М. Тёрнера, с 27 ноября по 3 декабря 1584 года, находясь в Сент-Стивенс-Чепеле в Вестминстере, он участвовал в работе комиссии «по обеспечению лучшего проведения воскресных дней», 10 декабря — присутствовал на дебатах по вопросам импорта рыбы, 14 декабря — работал в комиссии по выдаче сэру Уолтеру Рэли патента на колонизацию Виргинии, а 19-го — обсуждал проблемы обеспечения флота необходимым снаряжением. Не забывал он и о проблемах Плимута. Во время заседаний парламента в Миддл-Темпле 19–21 февраля 1585 года на рассмотрение депутатов был подан «Водный билль для Плимута», призванный улучшить водоснабжение города и окрестностей. Строительство водовода должно было обеспечить водой корабли военного и торгового флота; обеспечить город водой для борьбы с пожарами; очистить Саттон-Харбор от ила; улучшить плодородие земель в Дартмуре.

Билль передали в Избранный комитет, возглавляемый Дрейком. Сэр Фрэнсис предложил дополнить его еще одним пунктом — о строительстве на водоводе мельниц. Документ получил королевское одобрение 29 марта и был принят в виде акта «Для сохранения гавани Плимута». Городу разрешили вырыть канал шириной от шести до семи футов «между названным городом Плимутом и любой частью названной реки Мью, или Миви». Однако из-за резкого обострения англо-испанских отношений и нехватки средств выполнение этого проекта пришлось отложить на несколько лет — до 1590 года.

В мае 1585 года Филипп II приказал арестовать в портах Испании и Португалии все английские торговые суда, их грузы и пушки конфисковать, а команды посадить в тюрьмы. Экипажу лишь одного английского судна — «Примроуз», находившегося в порту Бильбао, удалось отбиться от испанцев и благополучно вернуться на родину в июне того же года. С собой моряки привезли в качестве пленника коррехидора Бискайи, а вместе с ним и письменное распоряжение Филиппа II об аресте английских торговых судов и их грузов.

Когда в Англии стало известно о коварстве испанцев и их враждебных действиях, «партию войны» поддержали не только сторонники антииспанской политики, но и большинство представителей «партии мира». Влиятельные лондонские купцы и судовладельцы, понесшие по вине короля Филиппа огромные убытки, объединились для защиты своих интересов и потребовали от правительства выдать им репрессальные грамоты против испанцев. Правительство не возражало, и даже осторожный лорд Берли поддержал эти требования, выполнение которых неизбежно подталкивало Англию к открытой войне с Испанией.

Выдача указанных грамот была санкционирована Тайным советом 9 июля того же года. Ввиду новых политических реалий проект похода Дрейка на Молуккские острова был отложен в долгий ящик, а собранные средства и корабли решено было использовать для нанесения ударов по самой Испании и ее владениям в бассейне Карибского моря. 17 июля граф Уорвик, генерал-капитан королевского арсенала в Тауэре, получил предписание выдать сэру Фрэнсису Дрейку пушки, ядра, лафеты, шуфлы, банники, прибойники, губки и иное снаряжение для двух королевских кораблей — «Элизабет Бонавенчур» и «Эйд», включенных в состав экспедиции. Примерно в это же время из королевского арсенала на указанные корабли передали бочки с порохом, фитили, мушкеты, луки со стрелами, алебарды, бердыши, рогатины, копья, пики и топорики-секачи.

Вест-индская экспедиция 1585–1586 годов снаряжалась как в Лондоне, так и в Плимуте. Наиболее полный отчет о ней под названием «Краткий и правдивый трактат о вест-индской экспедиции сэра Фрэнсиса Дрейка, в ходе которой были захвачены города Сант-Яго, Санто-Доминго, Картахена и Сант-Аугустин», был напечатан в Лондоне в 1589 году. Редактором этого отчета был непосредственный участник указанного предприятия лейтенант Томас Кейтс, который не скрывал, что в основе его сочинения лежали записки Уолтера Биггса, капитан-лейтенанта отряда пехотинцев, также принимавшего участие в экспедиции Дрейка. Поскольку Биггс умер во время похода, заключительная часть его трактата была дописана лейтенантом Крофтсом или кем-то еще из того же отряда. Двум английским изданиям 1589 года предшествовало малоизвестное голландское издание 1588 года, опубликованное в Лейдене на латинском языке. Однако текст, подготовленный к печати Кейтсом, оказался более информативным и более точным. Опираясь на него, а также на иные документальные свидетельства того времени (включая «Трактат и описание экспедиции сэра Фрэнсиса Дрейка и м-ра капитана Фробишера, отплывших 14 дня сентября 1585 года», судовые журналы, отчеты должностных лиц, письма капитанов и купцов), мы можем достаточно подробно проследить перипетии вест-индского предприятия 1585–1586 годов.

Организаторы экспедиции наняли в общей сложности от 2300 до 2500 моряков и солдат. Заместителем Дрейка — генерал-лейтенантом — был утвержден зять Уолсингема сэр Кристофер Карлейл, уже имевший опыт боевых действий как на море, так и на суше (в частности, в Ирландии, где он оперировал с небольшой эскадрой против пиратов и «мятежников»), Карлейл возглавил сухопутные части и в то же время был утвержден капитаном 200-тонного судна «Тайгер». Другими офицерами, командовавшими солдатами, были сержант-майор Энтони Пауэлл, «полевые капралы» Мэтью Морган и Джон Сэмпсон, капитаны Энтони Платт, Эдвард Уинтер (старший сын адмирала сэра Уильяма Уинтера, упоминаемый также как капитан корабля «Эйд»), Джон Горинг, Роберт Пью, Джордж Бартон, Джон Марчент, Уолтер Биггс, Уильям Сесил (в издании мемуара Биггса 1588 года он назван в числе флотских командиров), Джон Хэннам и Ричард Стэнтон.

Биггс приводит также список флотских капитанов и судов, которыми они командовали: «Капитан Мартин Фробишер — вице-адмирал, человек весьма опытный в морских делах, на котором лежал груз ответственности за многие корабли в различных прошлых экспедициях, теперь шедший на „Примроуз“; [кузен королевы] капитан Фрэнсис Ноллис — контр-адмирал, идущий на галеоне „Лейстер“; мастер Томас Феннер — капитан на [флагманском галеоне] „Элизабет Бонавенчур“, под командованием генерала [Дрейка]; мастер Эдвард Уинтер — капитан на „Эйде“; мастер Кристофер Карлейл — генерал-лейтенант, капитан „Тайгера“; Генри Уайт — капитан „Си Дрэгона“; Томас Дрейк — капитан „Томаса“; Томас Сили — капитан „Миньона“; [Уолтер] Бейли — капитан „Талбота“; Роберт Кросс — капитан барка „Бонд“; Джордж Фортескью — капитан барка „Боннер“; Эдвард Кэрлесс — капитан „Хоупа“; Джеймс Эризо — капитан „Уайт лайона“; Томас Мун — капитан „Фрэнсиса“; Джон Риверс — капитан „Вантиджа“; Джон Воан — капитан „Дрейка“; Джон Вэрни — капитан „Джорджа“; Джон Мартин — капитан „Бенджамина“; Эдвард Гилман — капитан „Скаута“; Ричард Хокинс — капитан галиота „Дак“; Битфилд — капитан „Своллоу“». Всего — 21 корабль. В то же время список кораблей с указанием численности их команд, составленный в Плимуте в августе 1585 года, не во всем совпадает с данными Биггса и выглядит следующим образом: