В работе Собора 1555 г. участвовали десять архиереев и около 76 других священнослужителей. Первый Казанский архиепископ был избран на этом Соборе: им стал св. Гурий (в миру Григорий), происходивший из дворянской фамилии Руготиных. Св. Гурий был подлинным подвижником. В юности он служил управляющим у князя Пенкова-Ярославского. Был перед ним оклеветан и посажен в тюрьму, где всецело предался посту и молитве и вел по сути монашескую жизнь. Освобожденный из темницы чудесным образом спустя два года после заточения, он принял постриг в Иосифо-Волоколамском монастыре, где вскоре проявил себя столь достойным иноком, что был избран игуменом. Менее девяти лет Гурий управлял этой обителью, а затем отказался от игуменского посоха по слабости здоровья и продолжал подвизаться там же как простой инок. Однако вскоре по воле Иоанна Грозного Гурий был назначен игуменом Троицкого Селижарова монастыря, а всего лишь через год, на Соборе 1555 г. был по жребию избран на Казанскую кафедру. Хиротония Гурия и проводы его в Казань были обставлены весьма торжественно. Нового архиепископа провожали из кремлевского Успенского собора крестным ходом, в котором приняли участие св. митрополит Макарий и царь Иоанн. Не менее торжественные встречи и проводы было предписано устраивать и в других городах, которые лежали на пути Гурия в Казань. Святитель повсюду совершал молебны и крестные ходы, говорил поучения. По дороге в Казань, уже на территории своей епархии, Гурий освятил место закладки будущего города Чебоксары. Торжественность, с которой совершалось шествие архиепископа в его епархиальный град, должна была произвести значительное впечатление на его будущую паству и способствовать лучшему обращению татар и иных поволжских народов в Православие.
Св. Гурий получил от царя и митрополита при отправлении в Казань особый «Наказ» — инструкцию об обращении в православную веру татар. «Наказ» был скорее всего составлен митрополитом Макарием и является замечательным документом, отражающим глубокий и подлинно духовный подход к делу православной миссии. «Наказ» требует, чтобы татары были приводимы к крещению не страхом, а любовью. Наиболее ревностные и талантливые должны обучаться после крещения при архиерейском доме. Других же для научения велено было направлять в монастыри. Не только новокрещеных, но и некрещеных татар архиепископ должен принимать к трапезе, угощать и покоить, говорить с ними с кротостью и приводить их к христианской вере тихой и умиленной беседой. Владыка должен, согласно «Наказу», ходатайствовать за осужденных, причем, не только из числа крещеных, но и некрещеных. Мало того, архиепископ должен вступаться и за тех, за кого не ходатайствуют даже собратья-мусульмане (если только это не самые тяжкие преступники). Святитель Гурий в дальнейшем неуклонно проводил в жизнь эти положения «Наказа», что немало способствовало привлечению татар в лоно Церкви. Особое внимание Гурий уделял основанию новых монастырей, которые играли важнейшую роль в деле распространения христианства среди народов Поволжья. По просьбе Гурия царь наделил Зилантов монастырь в Казани и другие поволжские обители землями, дабы они имели достаточно средств на устроение монастырских школ, ставших подлинными миссионерскими центрами этого края.
Деятельность св. Гурия была чрезвычайно плодотворной, хотя ему приходилось совершать свое служение, превозмогая тяжкие болезни. Последние три года из тех шести, в течение которых святитель управлял Казанской епархией, Гурий был столь немощен, что его лишь в великие праздники приносили в храм, где он, сидя или даже лежа, присутствовал за литургией (в храме на Арском кладбище в Казани доныне при мощах св. Гурия хранится имеющий очень своеобразную форму посох св. Гурия, на который больной архиерей мог опереться всем телом, стоя за богослужением). Скончался великий подвижник и апостол Казанского края почти одновременно со св. митрополитом Макарием — 4 декабря 1563 года.
Ближайшими помощниками св. Гурия Казанского были архимандриты Герман и Варсонофий. Оба они позднее были удостоены епископского сана и впоследствии, как и Гурий, причислены к лику святых. Св. Герман (в миру Григорий) происходил из боярской фамилии Садыревых-Полевых, которая вела свою родословную от Смоленских князей. Григорий также был пострижен в монашество в Иосифо-Волоколамском монастыре во время игуменства там св. Гурия. Здесь они стали близкими друзьями и единомышленниками. Недолгое время Герман управлял в качестве архимандрита Старицким Успенским монастырем, а затем, как и Гурий, ушел на покой в родную Волоцкую обитель. После поставления Гурия на Казанскую кафедру, Герман стал его ближайшим помощником, заслужив репутацию мужа «чистаго и воистину святаго жительства». Ему было поручено управление Свияжским монастырем, важным миссионерским центром. После смерти Гурия Герман в 1564 г. стал его преемником на Казанской кафедре. В 1566 г. Иоанн Грозный сделал его нареченным митрополитом (если верить сообщению князя Курбского) и призвал в Москву. Но царь получил в его лице строгого обличителя своих опричных беззаконий. Св. Герман был сведен царем с митрополичьего двора прежде его интронизации и скончался в Москве в 1567 году при весьма загадочных обстоятельствах (скорее всего, он умер насильственной смертью).
Другим соратником св. Гурия был св. Варсонофий. Он был сыном священника Василия из Серпухова. Промыслом Божиим он уже с ранних лет был уготовлен к миссионерскому подвигу среди татар. В юности, после очередного их набега на Русь, молодой попович попал в плен и находился в татарской неволе три года, пока отец не выкупил его. За время пребывания в плену будущий святитель изучил татарский язык, познакомился с мусульманским учением и обычаями татар, что позднее помогло ему на миссионерском поприще. После возвращения из плена юноша постригся в московском Спасо-Андрониковом монастыре. Позднее Варсонофий стал настоятелем Николо-Пешношского монастыря близ Дмитрова. После учреждения Казанской архиепископии Варсонофий был направлен в помощники св. Гурию. Здесь он стал основателем и устроителем Казанского Спасо-Преображенского монастыря, который долгие годы являлся важнейшим духовным центром Казанского края. Прекрасно говоривший по-татарски и разбиравшийся в исламском учении Варсонофий проводил беседы и диспуты, плодом чего было привлечение множества татар в Православие. В 1567 г. он был рукоположен во епископа Тверского. Тверской епархией святитель управлял недолго, до 1571 г., после чего вернулся в Казань, где жил в Спасской обители на покое до своей кончины в 1576 г.
Вскоре после покорения Казани, в 1554 г., была практически бескровно присоединена к Московскому царству и Астрахань. И здесь также началось обращение в Православие местного исламского населения. В числе первых была крещена с именем Иулиании бывшая ханша Ельякши, отданная замуж за боярина Плещеева, а также ее царевич-сын. Вслед за тем множество астраханских татар также приняло Православие. В 1568 г. в Астрахань был послан для миссионерской работы игумен Кирилл, устроивший в городе Троицко-Никольский монастырь и школу при нем. Астраханская епархия была учреждена спустя почти полстолетия после покорения города — уже при св. патриархе Иове.
Завершая обзор митрополичьего правления св. Макария, необходимо также коснуться и вопроса о развитии духовной литературы Руси в середине XVI в. Бесспорно, центром притяжения всей литературной деятельности был сам митрополит — великий книжник и эрудит. Св. Макарий написал немного, он скорее был великим систематизатором и археографом. Однако от него осталось несколько поучений и посланий, адресованных преимущественно царю Иоанну, а также русскому воинству, выступившему в поход на Казань. Как уже говорилось, литературный талант Макария удостоился похвалы от самого преп. Максима Грека, который не слишком-то жаловал русских книжников.
Среди писателей круга митрополита Макария следует отметить Ермолая-Еразма, священника из Пскова, который позднее, как и Сильвестр, был переведен в Москву и стал протопопом кремлевского собора Спаса на Бору. Из его произведений надо назвать книгу «О Троице». Сочинение это имеет преимущественно апологетический характер. Его появление обусловлено, скорее всего, антитринитарными убеждениями еретиков, выявленными в период соборного розыска 1553-1554 гг. Несколько наивно Ермолай-Еразм прослеживает в своей книге наличие принципа троичности в явлениях окружающего мира. Это, по мысли автора, должно убеждать в том, что данный принцип лежит как всеобщий в основе бытия. К сожалению, более глубоких и обоснованных аргументов в полемике с еретиками богословски мало образованная Москва тогда представить не могла.