Первоначально «посольская изба» находилась в Кремле на площади, где позже была построена колокольня Ивана Великого. В 1570-х годах все приказы были переселены в новое двухэтажное здание Приказных палат, выстроенное в форме буквы П. Посольский приказ располагался в части здания, соседствующей с Архангельским собором, где помещалось несколько больших палат. В одной из них, Задней, где принимали иноземных посланников, стены были обиты «черевчатым аглинским сукном», а потолки расписаны. В другой палате, где сидели подьячие, на стене в рамках висели четыре «персоны» (картины), на которых были изображены добродетели, необходимые служащим приказа — Правда, Мудрость, Воздержание и Крепость. В отдельном опечатанном помещении хранилась Большая государственная печать, в другом — архив и библиотека с печатными и рукописными книгами, изображениями и картами. По заказу вельмож и самого царя сюда доставлялись из-за границы иностранные книги на разные темы — «по художеству», «о чудесах мира», «о полатном и городовом строении» и т. д. При необходимости здесь же, в приказе, эти книги переводились на русский язык.

Уникальность положения Посольского приказа делала его настоящим культурным центром Руси, который одновременно и закреплял существующую идеологию, и подрывал ее, допуская в страну — пусть и весьма дозированно — информацию о жизни других стран, о науке и культуре Нового времени. Первую «ипостась» этой деятельности представляли усилия по созданию трудов по истории государства, закреплявших его международный авторитет. Хотя их начало относится еще к временам Ордина-Нащокина, зримое воплощение они обрели при его преемнике А. С. Матвееве, когда был составлен «Царский титулярник». В этом богато иллюстрированном сочинении описывалась история Руси и ее монархии, искусственно возведенная к временам римских императоров, чтобы поставить дом Романовых вровень с его европейскими «коллегами». В Посольском приказе создавались и другие исторические сочинения, например «История о царях и великих князьях земли Русской», написанная в 1669 году дьяком Федором Грибоедовым. Для ознакомления царя и бояр с событиями в других странах Посольский приказ выписывал из-за границы газеты и журналы, составляя на их основе так называемые «вестовые письма», из которых позже возникла первая русская газета «Куранты».

Вступив в 1667 году в должность руководителя внешнеполитического ведомства, Ордин-Нащокин открыл новый, самый плодотворный период своей государственной карьеры. 30 января он скрепил своей подписью Андрусовский договор. 22 апреля появился развернутый текст девяноста четырех статей Новоторгового устава, а также семь дополнительных статей Устава торговли, который ограничивал иностранную торговлю в русских городах в целях поощрения отечественной. Историки отмечают, что свою программу реформ Ордин-Нащокин «обкатал» в родном Пскове за время недолгого губернаторства в 1665 году. Приехав в город, он нашел его в состоянии запустения. «Лучшие люди» решали все дела по своему разумению, не советуясь с посадскими, а воевода и его подручные грабили тех и других. В городе не собирались налоги, товары ввозились и вывозились беспошлинно, от чего страдали и казна, и сами горожане. Изучив положение, Нащокин собрал представителей от посадских людей и обсудил с ними «статьи о градском устроении» — можно предположить, что они были составлены на основе европейского городского права.

Его реформы были направлены на упорядочение управления и ограничение произвола чиновничьего аппарата. По его предложению жители Пскова выбирали из своей среды 15 человек, которые в течение трех лет, по пять человек ежегодно, вели городские дела. В их ведении находились городское хозяйственное управление, надзор за продажей алкоголя, таможенные сборы и торговля с иностранцами, а также судебное производство по торговым и другим делам. Воевода выносил судебные решения только по государственным и важнейшим уголовным преступлениям. Нащокин попытался реформировать местную торговлю, главный недуг которой заключался, по его мнению, в том, что «русские люди в торговле слабы друг перед другом», из-за чего легко попадают в зависимость от иностранцев. Ордин-Нащокин, видевший в богатстве торгово-промышленного класса залог процветания государства, учредил особые торговые компании, объединявшие вокруг одного богатого купца мелких торговцев. Земская изба выдавала этим компаниям ссуды для покупки товаров к еженедельным ярмаркам, во время которых для поощрения торговли допускался беспошлинный торг. «Худшие люди», которые не были бы в состоянии вести самостоятельную торговлю, теперь при помощи богатых компаньонов получали прибыль; в свою очередь, богачи могли с их помощью управлять ценами на товары.

Ордин-Нащокин не смог провести свои реформы в жизнь из-за недостатка времени: уже через восемь месяцев он был отозван из Пскова в столицу для ведения дипломатических дел. Сменивший его на воеводстве старый враг Иван Хованский представил царю реформы своего предшественника в самом невыгодном свете, и они были отменены. В Москве решили, что «такому уставу быть в одном Пскове не уметь», а на остальные города распространить его невозможно, поскольку он противоречит политике правительства, стремившегося к максимальной централизации управления путем назначения во все города воевод и создания там воеводских администраций.

Теперь, заняв одну из первых должностей в государстве, Ордин-Нащокин получил возможность продвигать свои нововведения в масштабах всей Руси. Сравнивая положение дел в России и Европе, он заметил, что вся финансовая политика московского правительства направлена исключительно на пополнение «государевой казны». Из-за этого происходит падение народного благосостояния, которое опустошает и казну, недополучающую налоги и пошлины. Его можно считать первым политэкономом Московского государства, работавшим над программой подъема благосостояния народных масс в интересах государства.

По его инициативе европейские купцы лишились права торговать на всей территории страны, включая Москву. Для них было установлено несколько таможен на севере и западе, где они могли оптом продавать свои товары русским купцам, которые уже сами продавали их в розницу, получая от этого немалую прибыль. Восточные купцы (персы, индийцы, бухарцы) имели право торговать только в Астрахани, а в другие города допускались лишь с уплатой большой пошлины. По тем же правилам греки, молдаване и валахи торговали в Путивле. Таким образом, посредниками между Востоком и Западом становились теперь не иностранцы, а русские купцы. Для облегчения торговых связей с Европой был введен вексельный расчет, впервые установились официальные обменные курсы русской валюты с зарубежными.

Главным недостатком системы управления Ордин-Нащокин считал малую самостоятельность воевод, которые ничего не решали без указа из Москвы. Нащокин требовал большей свободы действий, опять-таки указывая на пример западноевропейских государств, где во главе войска ставится знающий полководец, который сам отдает приказы войскам. «Нельзя во всем дожидаться государева указа», — писал он царю. Но такую самостоятельность он считал возможной лишь при условии назначения воеводами опытных и способных людей, которые могли проявлять «промысел», то есть инициативу: «Лучше всякой силы промысел; дело в промысле, а не в том, что людей много. И много людей, да промышленника нет, так ничего не выйдет». Ордин-Нащокин не оставил без внимания и русскую армию, выражая недовольство существующими в ней порядками. Чтобы сделать войско более управляемым и подвижным, он предлагал постепенно заменить дворянскую конницу новыми пешими и конными полками из «даточных людей», то есть создать регулярную армию, которая бы пополнялась при помощи рекрутских наборов.

Ордин-Нащокин одним из первых выступил и за строительство на Руси современного морского флота. Еще будучи воеводой в Ливонии, он пришел к мысли, что доступ к балтийскому побережью будет иметь ценность для Руси только в случае создания военного и торгового флота. Тогда он завел речную флотилию на Западной Двине, но после Кардисского мира она была потеряна вместе с ливонскими землями. Теперь он решил создать флот на Волге и в Каспийском море для защиты торговых путей от разбойников. Под его руководством начала строиться корабельная верфь в селе Дединове на Оке в 26 верстах от Коломны. Возглавив созданный по его инициативе Корабельный приказ, он добился регулярного выделения средств из казны на строительство флота и найма для этой цели западных специалистов. Летом 1668 года на верфи был построен первый русский военный корабль — фрегат «Орел». В следующем году он совершил поход по Оке и Волге до Астрахани, но там был захвачен восставшим Разиным и сожжен. Вероятнее всего, именно Ордин-Нащокин разработал проект корабельного флага, для которого царь повелел прислать «сто пятьдесят аршин тафт червчатых (красных), белых, лазоревых». Таким образом, Афанасия Лаврентьевича можно считать «отцом» трехцветного государственного флага России.