Другая видная фигура во флорентийском кругу гуманистов, где Козимо был завсегдатаем, — сын его врача Марсилио Фичино, родившийся в 1433 году. Странный вид являл он собой — карлик с покалеченной ногой, человек с духовными устремлениями, однако же нередко демонстрирующий свой буйный нрав. Поначалу он занимался медициной, но параллельно изучал древнегреческий и, рано обнаружив глубокий интерес к наследию Платона, в конце концов завоевал репутацию крупнейшего во Флоренции знатока его работ. Козимо тоже чрезвычайно интересовался Платоном, но ему не хватало квалифицированных переводов, потому он, можно сказать, усыновил Фичино, выстроив ему отдельный коттедж у себя в Муджелло, где тот специально для него переводил на латынь диалоги Платона, один за другим. Летом, когда, спасаясь от городской духоты, Козимо удалялся в свое поместье, он нередко приглашал Фичино к себе, и они засиживались за полночь, читая вслух и рассуждая о Платоне.

Образ жизни Козимо всячески располагал к философским размышлениям. Ростовщичество, составлявшее основу процветания его банка, все еще, строго говоря, считалось смертным грехом, и это сильно беспокоило его; равным образом заставляли его задумываться о том, нравственна ли его жизнь, всякого рода политические махинации, в которые он неизбежно вовлекался, занимаясь делами города. За внешностью строгого гуманиста скрывалось смятенное, измученное сердце, и рассуждения Платона о бессмертии души, точно так же, как и созданный им набросок идеальной республики, управляемой государем-философом, мысли Платона о том, что необходимо для праведной жизни, — все это глубоко трогало Козимо.

Фичино в какой-то момент изложит свои собственные, в неоплатоническом духе, идеи на сей счет. По его суждению, бессмертие души зависит от меры ее участия на протяжении земной жизни в божественных промыслах разума, согласия и самодостаточности. В сочинениях древнегреческих философов он усматривал предчувствие истины, как ее понимает христианская религия, и пытался объединить языческую философию Платона и христианство в сплаве ясно выраженной гуманистической веры. Платонические идеи красоты, истины и абсолюта сделались центром мыслительной деятельности Фичино, а интерпретация этих понятий приобрела необыкновенную влиятельность в гуманистической среде флорентийских художников и литераторов. По его знаменитому определению, красота заключена «не в тени существа, но в свете и форме; не в скрытой материи тела, но в его видимых пропорциях; не в грубой весомости мерзкой плоти, но в числе и мере». Едва ли не манифест художника-гуманиста.

В то же время Фичино не во всем был согласен с гуманистами; его отличала повышенная духовность, и в возрасте тридцати лет он принял священнический сан. Однажды зимней ночью, читая в своем домике Лукреция, он почувствовал такое возмущение его эпикурейской легкостью, что швырнул книгу в огонь. Козимо был не единственным, кого глубоко волновали противоречия, вызванные попытками жить и думать по-новому. 

Ровно через четыре года после возвращения из ссылки Козимо добился крупнейшей победы Флоренции на мировой арене. В 1439 году в городе собрался большой Вселенский собор, призванный разрешить противоречия между римской католической и православной константинопольской церквами.

Раскол между ними уходит во времена позднего Рима, когда христианизированная империя распалась на две части. Восток — Византия — греческая церковь отстаивали строгую ортодоксию, не признавая никаких отклонений от изначальных канонов христианства, в то время как Запад — римская церковь пережила на протяжении столетий некоторую эволюцию. В результате ни одна не признавала за другой верности истинному христианству.

Это противостояние еще более усилилось в 1204 году, когда участники Четвертого крестового похода появились в Константинополе на пути в Святую землю. Войдя в город, крестоносцы устроили настоящую оргию, они бесчинствовали, насиловали, крушили все на своем пути и даже усадили на императорский престол в церкви Святой Софии пьяную проститутку. После подобного дебоша перспективы объединения Рима и Константинополя представлялись весьма смутными, но два столетия спустя мусульмане Оттоманской империи завоевали большую часть Турции и начали представлять угрозу самому Константинополю. Император Византии Иоанн VII Палеолог обратился за помощью к папе — «во имя Христа». Евгений IV откликнулся на этот призыв, предложив провести встречу иерархов обеих церквей, на которой можно будет попытаться разрешить доктринальные различия. Император Византии принял предложение и в сопровождении семисот спутников, в число которых входили 23 епископа, отправился морем на север Италии, в Феррару.

Византийские представители достигли цели в январе 1438 года. В это время город насквозь продувался ледяными ветрами с Альп, и местные власти ломали голову, как им разместить и римлян, которых тоже приехало немало, и неожиданно большую делегацию из Константинополя.

Папа Евгений IV вел монашеский образ жизни, о финансах понятия не имел и потому вечно сидел в долгах. И вот он оказался в положении хозяина, который должен оплачивать пребывание византийского императора, его бесчисленной свиты и даже входящего в нее зверинца экзотических домашних животных. Евгений IV занял у банка Медичи 10 000 флоринов, но вскоре выяснилось, что этой суммы безнадежно не хватает; он вынужден был взять еще столько же — но и этого оказалось мало. Тогда, не прибегая более к помощи Медичи, папа сделал еще один крупный заем, хотя для этого ему пришлось практически заложить средневековую крепость в Ассизи.

Козимо де Медичи наблюдал за происходящим из близлежащей Флоренции, но когда до него донеслись слухи о том, что в Ферраре разразилась эпидемия чумы, он решил, что настала пора действовать, и отправил к папе своего брата Лоренцо. Тот предложил от имени Козимо перенести заседание Вселенского собора во Флоренцию с ее более здоровым климатом, а расходы на переезд городская казна берет на себя. Помимо того, Флоренция готова выплачивать 1500 флоринов в месяц на покрытие потребностей собора, сколько бы он ни заседал. Евгений IV прекрасно понимал, чем руководствуется Козимо: ясно ведь, что подобный шаг неимоверно повысит престиж города, а помимо того, породит мощный торговый бум, от которого выиграют местные коммерсанты, не говоря уже о банкирах. Но выбора у папы практически не было. С наступлением летней жары эпидемия скорее всего только усилится, потому и решено было перебраться во Флоренцию.

По такому случаю Козимо даже решил пренебречь своей обычной осмотрительностью и сделал так, чтобы гонфалоньером избрали его: теперь он будет приветствовать папу и императора в качестве градоначальника. В день прибытия делегаций на улицах вывесили флаги, по всему ходу следования были выставлены герольды в парадной одежде и с трубами, на балконах, в окнах, даже на крышах домов битком скопились граждане.

Но первое, что встретило во Флоренции императора и его растянувшийся на сотни метров кортеж, был внезапный ливень, сопровождавшийся сильнейшими порывами ветра. Лило с такой силой, что люди вскоре бросились под укрытие, балконы опустели, любопытствующие спустились с крыш, оставив промокших до нитки спутников императора продолжать свой путь по пустым улицам. Вскоре он кончился в каком-то переулке, у первого попавшегося палаццо, по комнатам которого гости разошлись сушиться.

Несмотря на столь неудачное начало, Вселенский собор вскоре приступил к работе, и современный флорентийский книготорговец Веспасиано отмечает в своих ярких воспоминаниях: «Ясным днем папа вместе со своим двором, император греков, епископы и прелаты собрались в Санта-Мария дель Фьоре, где уже было готово все, чтобы принять иерархов обеих церквей». В огромном гулком помещении, под сводами величественного купола работы Брунеллески начались дискуссии. Почти сразу же делегаты перешли к обсуждению ключевых вопросов доктринального свойства. Следует ли во время мессы вкушать хлеб, приготовленный на дрожжах (православные), или нет (католики)? Когда души мертвых проделывают предназначенный им путь в рай или ад, проходят ли они предварительно чистилище (католики) или сразу попадают по месту назначения (православные)? Но самые острые споры разгорелись вокруг Святой Троицы: исходит ли Дух Святый от Отца и от Сына (католики) или только от Отца (православные)? Копья скрещивались вокруг больного вопроса принимать или не принимать пресловутое «филиокве» (Filioque — «и от Сына»).