Таким образом, срыв аутотолерантности и аутоиммунизация при ИВРЗ создают условия для формирования эктопических лимфоидных структур. Структурно-функциональная организация этих структур отражает состояние гиперреактивности иммунной системы, эффекторная фаза которой связана с образованием ауто-АТ и ауто-реактивных Т-лимфоцитов.

По определению “гранулёма – это компактная (организованная) совокупность зрелых, активированных мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, которая необязательно сопровождается дополнительными признаками, такими как некроз” и далее “гранулёма отличается от хронического воспалительного инфильтрата характерной организацией зрелых макрофагов в компактную структуру”. Макрофаги приобретают вид “эпителиоидных” клеток, которые в силу невыясненных причин могут организовываться в гигантские, многоядерные клетки по типу гигантских клеток Лангханса. Можно сказать, что гранулёмы при ИВРЗ являются выражением иммунологической активности КВИ [63,116].

Несмотря на то, что история изучения гранулём и гранулематозного воспаления насчитывает более 150 лет, патофизиологический и иммунологический смысл этой структуры осознан не до конца. Считается, что, в целом, предназначение гранулём – это защита от внутриклеточных патогенов и отграничение очага гранулематозного воспаления. Однако идентифицировать этиологически важный патогенный агент в ревматических гранулёмах не удаётся. Гранулёмы при ИВРЗ относят к клеточной гиперергической реакции врождённого и адаптивного иммунитета, вбирающие в себя признаки продуктивного воспаления in situ. Гранулёмы, или узелки, сравнивают с обоюдоострым мечом, влияющим как на элиминацию этиологического агента, так и на тканевую деструкцию [168].

Кандидатными триггерами ревматических гранулём и аутоиммунного ответа могут быть продукты дезорганизации соединительной ткани, в частности, очаги фибриноидного некроза. На рис. 10 представлена патоморфологическая картина ревматоидного узелка при ревматоидном артрите (слева), а также гранулёмы в миокарде при ревматической лихорадке. Видно, что мононуклеарные клетки, прежде всего, клетки макрофагально-моноцитарного ряда и лимфоциты в составе КВИ, четко располагаются вокруг очагов фибриноидного некроза.

Рис. 10. Слева ревматоидный узелок (Х100). Справа два снимка гранулёмы в миокарде при ревматической лихорадке. В центре гранулём продукты распада основного вещества соединительной ткани, вокруг мононуклеарная инфильтрация (Х200), по материалам [14]

Характерной чертой формирования гранулематозного воспаления при ИВРЗ является присутствие признаков гиперергического клеточного иммунного ответа, или, иными словами, гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), в которой центральная роль принадлежит клеткам макрофагально-моноцитарного ряда. К признакам ГЗТ при гранулематозном воспалении при ИВРС относят активированное состояние клеток в составе гранулём, их компактное расположение, обеспечивающие межклеточные контакты, прежде всего, макрофагально-лимфоцитарные, трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки, продукция широкого спектра провоспалительных цитокинов, провоспалительных хемокинов, ростовых факторов, факторов ангиогенеза, интерферонов. Именно поэтому этот тип гранулём носит название ГЗТ-гранулём.

Этапность формирования ГЗТ-гранулём и клеточный состав определяет спектр провоспалительных хемокинов, источниками которых являются активированные клетки макрофагально-моноцитарного ряда, Т-лимфоциты, эндотелиоциты. В составе гранулём находят макрофаги (CD68+), моноциты (CD14+), Т-лимфоциты (включая CD4+Th1, CD4+Th17, CD8+), плазмацитоидные и миелоидные дендритные клетки (CD205+), В-лимфоциты, естественные киллеры (CD56+), нейтрофилы, эозинофилы [114,116]. Находящиеся в очаге гранулематозного воспаления антиген-специфические CD4+клетки дифференцируются в Th1 CD4+субпопуляцию – эффекторов ГЗТ, с последующей продукцией провоспалительных цитокинов IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-4, IL-12, TNF-α, IFN-γ, провоспалительных хемокинов – IL-8, СС-хемокинов, хемоаттрактантного моноцитарного белка 1 (МСР-1), макрофагального воспалительного протеина 1α (MIP-1α), иммунорегуляторных цитокинов – IL-10, IL-12, а также матриксных металлопротеиназ (ММР1–9), витронектина, остеопорина, фибронектина. В продукции указанных растворимых факторов активное участие принимают Мф, ДК и гигантские клетки [102,103].

Подобный широкий хемо-цитокиновый спектр обеспечивает дополнительное привлечение провоспалительных клеток in situ. Стимулом для дифференцировки CD4+клеток в направлении Th1 является продукция клетками макрофагально-моноцитарного ряда IL-12 и IL-18, а также продукция естественными киллерами IFN-γ [74,84].

Подчеркнём важное качество ГЗТ-гранулём. Речь идёт о том, что описанная выше последовательность дезорганизации соединительной ткани сопровождается сопряжённой клеточной реакцией и на этапе фибриноидных измненений и фибриноидного некроза эта клеточная реакция может приобретать вид ГЗТ-гранулём. Участки дезорганизации соединительной ткани одновременно служат источником ауто-АГ. Заметно усиливаются АГ-зависимые контакты Мф с лимфоцитами. Наиболее ярко эти процессы представлены в гранулёмах Ашофа-Талалаева при ревматической лихорадке. Тот факт, что клетки макрофагально-моноцитарного ряда, в типичном выражении, веерообразно располагаются вокруг центрального участка фибриноидного некроза, подчёркивает возможность контакта АПК с продуктами дезорганизации соединительной ткани с потенциально ауто-АГ свойствами.

Сказанное иллюстрируется картиной гранулёмы Ашоффа-Талалаева при ревматическом миокардите, представленной на рис. 11, где определяются крупные гиперхромные (активированные) макрофаги, а также лимфоциты, располагающиеся вокруг и в очагах фибриноидного некроза.

Рис. 11. Гранулёма Ашоффа-Талалаева при ревматическом миокардите. Видны крупные гиперхромные макрофаги, лимфоциты, очаги фибриноидного некроза (Х200), по материалам [14]

На Мф и ДК в очагах иммунного гранулематозного воспаления существенно возрастает экспрессия аллелей локусов МНС II класса – HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, а также маркера CD205, Одновременное присутствие пролиферирующих Т-лимфоцитов формирует возможность индукции аутоиммунного ответа in situ. В качестве иллюстрации сказанного приводим снимки препаратов иммунных гранулём при болезни Крона. На рис. 12 видны четкая компактная локализация CD205+ клеток в центре иммунных гранулём. CD205 – это мембранный маркёр, экспрессирующийся на активированных Мф и ДК. В этих же местах также четко визуализируются интрагранулематозные CD3+лимфоциты (зелёный цвет) в тесном контакте с CD205+ клетками (красный цвет). Причём CD3+лимфоциты являются пролиферирующими, что документируется по экспрессии маркёра клеточной пролиферации Ki67 [114].

Очевидно, что микроокружение в иммунных гранулёмах, межклеточные контакты создают благоприятные условия для аутоиммунного ответа in situ.

Рис. 12. Иммунные гранулёмы при болезни Крона. Иммуногистохимическая идентификация CD205+ клеток (d,e); CD3+лимфоциты (зелёный цвет) и CD205+макрофаги и дендритные клетки (красный цвет) в иммунной гранулёме, метод иммунофлуоресценции (b), по материалам [114]

Гранулёмы при ИВРЗ морфологически относят к эпителиоидным гранулёмам. Формирование таких компактных мононуклеарных инфильтратов обусловлено деятельностью активированных резидентных макрофагов и эмиграцией в очаг воспаления из посткапиллярных венул, выстланных “высокими“ эндотелиоцитами 2 типа, моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов [141].