Ангиогенез регулируется сложным каскадом ангиогенных и ангиостатических факторов. Эти факторы могут быть отнесены к различным группам медиаторов системы иммунитета, а перечень и баланс этих факторов существенно разнится при ревматических заболеваниях. Так при РА, системной склеродермии, СКВ, при полимиозитах, при системных васкулитах к ангиогенным факторам относят:

– ростовые факторы – фактор роста фибробластов (FGF), сосудистый эндотелиальный ростовый фактор (VEGF), фактор роста гепатоцитов (HGF). Эти факторы могут освобождаться в процессе дезорганизации соединительнотканного матрикса. К этой же группе относят также фактор роста тромбоцитов (PDGF), тромбоцит-активирующий фактор (PAF), эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста бетта (TGF-β), инсулиноподобный фактор роста I. VEGF является ключевым регулятором ангиогенеза при воспалении. Он необходим для пролиферации и миграции эндотелиальных клеток. Также этот ростовый фактор стимулирует ангиогенез, индуцируя экспрессию циклооксигеназы 2. VEGF вырабатывается в ответ на стимуляцию цитокинами, такими как TNF-α, TNF-β и IL-1. VEGF высвобождается периваскулярными клетками и синовиальными фибробластами [80,134];

– провоспалительные цитокины – IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-15, TNF-α. Причём TNF-α может регулировать неоангиогенез через систему ангиопоэтина 1 и 2. Другие ангиогенные цитокины включают в себя гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, онкостатин M, фактор ингибирующий миграцию макрофагов [17, 138];

– провоспалительные хемокины и их рецепторы – IL-8 (CXCL8), эпителиально-нейтрофильный активирующий протеин-78 (ENA-78, CXCL5), соединительнотканный активирующий протеин-III (CTAP-III, CXCL6), монокин-индуцированный IFN-γ (MIG, CXCL9), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (MCP-1, CCL2), макрофагальный воспалительный протеин-1α (MIP-1α, CCL3), лимфотаксин (XCL1), RANTES и др. Известно, что хемокины ELR-CXC являются мощными ангиогенными факторами, способными стимулировать хемотаксис эндотелиоцитов, в то время как большинство не-ELR-CXC хемокинов являются сильными ангиостатическими факторами, которые ингибируют хемотаксис эндотелиоцитов, вызванный хемокинами ELR-CXC. Хемокины ELR-CXC связываются с рецепторами CXCR2 и CXCR1, в то время как хемокины не-ELR-CXC связываются с рецепторами CXCR3, CXCR4 и CXCR5. Таким образом, хемокины CXC действуют как ангиогенные или ангиостатические факторы в зависимости от наличия мотива ELR [150,156]. Что же касается хемокиновых рецепторов, участвующих в процессах ангиогенеза, то при РА, СКВ определена экспрессия хемокиновых рецепторов на клетках воспалительного инфильтрата группы CXCR1–5, а также группы CCR1–10. При СКВ установлена связь с рецептором CCR4, экспрессирующимся на CD4+ клетках. Хемокиновые ангиогенные рецепторы CXCR2 и CXCR4, экспрессируются на активированных эндотелиоцитах. Напротив, экспрессия хемокинового рецептора CXCR3 способствует ингибированию ангиогенеза [62,112,119];

– компоненты деградации экстрацеллюлярного соединительнотканного матрикса – коллагена I типа, фибронектина, гепарина, ламинина, протеолитических ферментов (ММР1–9), активаторов плазминогена [143];

– некоторые адгезионные молекулы – VCAM-1, эндотелиальные интегрины β1, β2, β3, тромбоцитарные адгезионные молекулы PECAM, CD31, CD105. Эти молекулы адгезии экспрессируются на активированных эндотелиоцитах [153].

Не меньшее патогенетическое значение имеют ангиостатические факторы. К ним при РА, при системной склеродермии относят TGF-β, IL-1α, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-12, IFN-α, IFN-γ, хемокины группы ELR-CXC [19].

Интересны в этом отношении взаимоотношения между такими ангиогенными факторами как ангиопоэтины. Если ангиопоэтин 1 способствует неоангиогенезу, то ангиопоэтин 2, ингибируя активность ангиопоэтина 1, снижает интенсивность формирования новых сосудов в месте воспаления. А такие провоспалительные цитокины, как TNF-α и IL-1, могут стимулировать выработку ангиогенных хемокинов и факторов роста, также они увеличивают экспрессию молекул адгезии на эндотелиоцитах [108, 165].

Таким образом, в процесс ангиогенеза вовлечено большое количество разнородных ангиогеннных и ангиостатических факторов. Аутокринная и паракринная продукция и рецепция этих факторов всеми видами клеток воспалительного инфильтрата обеспечивает интенсивный ангиогенез в очаге продуктивного воспаления, что способствует распространению и прогрессированию процесса in situ. Баланс между этими факторами вносит свой вклад в направлении течения воспалительного процесса либо в сторону прогрессирования, либо в сторону стабилизации. Кроме этого, медикаментозные влияния на процесс ангиогенеза относят к числу наиболее перспективных лечебных мероприятий при лечении ИВРЗ.

Отметим важную роль в ангиогенезе Мф, находящихся в большом количестве в составе воспалительного инфильтрата. Эти клетки продуцируют ангиогенные хемокины CXCL8, CXCL5, CXCL1, CXCL7, CCL2, TNF, IL-15, IL-18, ангиогенные ростовые факторы – VEGF, фактор роста фибробластов, фактор роста гепатоцитов, тромбоцитарный фактор роста и некоторые металлопротеиназы (ММР1–9). Одновременно эти же клетки участвуют в ангиостатических эффектах, продуцируя CXCL10, CXCL9, IFN-γ и тканевые ингибиторы металлопротеиназ [154].

Таким образом, формирование КВИ во многом зависит от растворимых факторов ангиогенеза. Эти факторы могут взаимодействовать друг с другом, что приводит к пролонгированию ангиогенеза, но также они могут стимулировать выработку ангиостатических факторов (отрицательная обратная связь).

При интерпретации патогенетической значимости КВИ ключевым моментом является идентификация возможных триггеров как системного, так и местного воспалительного процесса. Не исключено, что с указанными процессами связан первый этап индукция аутоиммунного ответа на полипептиды, кислые и нейтральные мукополисахариды и другие полисахаридно-протеиновые комплексы, которые могут формировать субмикроскопические структуры [13].

Триггерами деполимеризации основного вещества соединительной ткани могут быть, прежде всего, вирусные и бактериальные инфекции, интоксикации, гипоксия и др. Особое внимание уделяется инфекционным агентам, прежде всего, в связи с наличием феномена перекрёстной реактивности, или молекулярной мимикрии, АГ-детерминант инфекционных агентов (в частности, стрептококковые АГ при РЛ) и ауто-АГ соединительной ткани. Кроме этого, инфекции могут повышать экспрессию костимуляторных молекул CD80 (В7–1) и CD86 (В7–2) на АПК, CD28 на Т-хелперах, CD40 на В-лимфоцитах, необходимых для презентации ауто-АГ и индукции аутоиммунного ответа. Вирусы, в частности вирус Эпштейн-Барра, могут стать причиной поликлональной активации В-клеток с двояким эффектом. Во-первых, усилением АГ-презентирующей функции В-клеток и, во-вторых, трансформации клонов В-клеток в плазматические клетки – продуценты ауто-АТ.

Важной характеристикой аутоиммунных заболеваний является утрата толерантности с собственным ауто-АГ и индукция иммунного ответа против ауто-АГ, сопровождающегося альтерацией клеток и тканей организма. Подсчитано, что приблизительно из десятка тысяч потенциальных молекул-мишеней только около 300 могут вызвать деструктивный аутоиммунный ответ. Их отличительной чертой является широкое представительство во многих гистогенетически и функционально различных типах клеток и тканей, и конечно же, в рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. Диапазон наиболее важных целевых молекул включает в себя: ДНК-белковые комплексы, РНК-белковые комплексы, фосфолипидные белковые комплексы, простые белковые антигены и углеводные антигены [129]. Подобные целевые молекулы обнаруживаются в клеточных ядрах, в цитоплазме, во внутриклеточных органеллах и на клеточной мембране. Неудивительно, что спектр ауто-АТ при ревматических заболеваниях, включающий десятки наименований, направлен, прежде всего, на ядерный материал, несущий генетическую информацию и на аппарат белкового синтеза, т. е. на базисные биологические системы, обеспечивающие жизнедеятельность организма. Интересной и важной особенностью ауто-АГ при иммуновоспалительных системных заболеваниях является изменения их конформации и кластеризация, связанные с внутриклеточными структурами во время апоптоза [37]. Эти процессы влияют на возможность появления ауто-АГ в клетках воспалительного инфильтрата, в частности, в нейтрофилах (например, изменения в структуре эластазы, миелопероксидазы, гистонов) при СКВ [57].