Монография утверждена и рекомендована к печати Центральной проблемной комиссией ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, протокол № 3 от 18.05.2023 г.

Рецензенты:

Р. И. Атауллаханов, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела иммунной биотехнологии ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России

М. В. Пащенков, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической иммунологии ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России

Изучение патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний составляет важную часть клинической медицины, поскольку механизмы возникновения, течения и исхода этой группы болезней базируются на фундаментальных закономерностях нарушений врождённого и адаптивного иммунитета. При этом состояние системы иммунитета можно трактовать не только с точки зрения изменений антиген-специфического иммунного ответа, но и с позиций изменений этой системы, как системы адаптогенеза и иммунного гомеостаза. Необходимо отметить, что известные в настоящее время механизмы аутовоспалительных и аутоиммунных процессов лежат в основе не только ревматических заболеваний, но и более широкого перечня болезней, при которых иммунопатологические процессы являются доминирующими.

В монографии указанные аспекты патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний освещаются на основании анализа последних данных, касающихся клеточных и молекулярных основ аутовоспалительных и аутоиммунных процессов при ревматических заболеваниях. Ключевыми особенностями этих процессов являются, прежде всего, продукция провоспалительных молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMPs), имеющих место при системной прогрессирующей дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной и оформленной соединительной ткани, а также при различных видах гибели клеток, таких как апоптоз, пироптоз, некроптоз, нетоз и некроз. Кроме этого, не менее патогенетически значимой является способность рецепторов врождённого иммунитета (PRR-рецепторов) взаимодействовать с провоспалительными DAMPs с последующей активацией внутриклеточных сигнальных путей, адапторных молекул, транскрипционных факторов. Есть все основания считать, что указанные процессы являются «инициальным» звеном патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний, а способность PRR-рецепторов клеток врождённого иммунитета взаимодействовать с провоспалительными соединительнотканными DAMPs является ещё одним фундаментальным качеством врождённой иммунной системы.

Представленные в монографии многочисленные результаты исследований свидетельствуют о том, что состояние эволюционно сформированной реактивности PRR-рецепторов клеток врождённого иммунитета на фоне продукции провоспалительных DAMPs является важнейшей особенностью нарушенного клеточного и тканевого гомеостаза при ревматических заболеваниях. Именно это качество лежит в основе новаторской «теории опасности» Polly Matzinger, в которой участие реактивности как врождённого, так и адаптивного иммунитета отводилась в область динамического клеточного и тканевого гомеостаза. Генерализованность патофизиологических эффектов провоспалительных DAMPs и, соответственно, системность и полиорганность поражения тканей и внутренних органов при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях обусловлены широкой распространённостью рецепторов к «сигналам опасности».

Стерильное воспаление является многоступенчатым процессом, при котором индуцируется последовательность реакций, опосредованных лейкоцитами и резидентными клетками макрофагально-моноцитарного ряда, фибробластами и другими клетками, направленных на очищение очага воспаления от клеточного и тканевого детрита, с последующим восстановлением гомеостаза поврежденной ткани. Микроокружение клеточного воспалительного инфильтрата формирует все условия для индукции тканеспецифического иммунного ответа. Свидетельством этих процессов является появление многочисленных видов аутоантител при ревматических заболеваниях, специфичных практически ко всем тканевым и клеточным структурам. Указанные свойства аутоантител широко используются в диагностической практике.

Представленные в монографии результаты исследований молекулярно-клеточных процессов при DAMP-индуцированном стерильном воспалении свидетельствуют о вовлечении всех известных механизмов врождённого иммунитета при аутовоспалительных процессах, как следствие PRR-DAMP взаимодействий, а также индукции аутореактивного Т-клеточного иммунного ответа и продукции цитопатогенных ауто-АТ. При этом важнейшее место занимает феномен кросс-презентации и аутофагии.

Исследования в области PRR-DAMP взаимодействий позволяют определить соответствующие мишени с целью их фармакологической коррекции. В этом отношении достигнут значительный прогресс в изыскании медикаментозных средств регуляции воспаления при СКВ, РА, синдроме Шегрена, ССД и др. Не меньшее значение имеет оценка сывороточных уровней DAMPs в качестве диагностических и прогностических биомаркеров, а также оценки эффективности лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний.

Монографий, посвящённых научному анализу самых последних данных по клеточным и молекулярным механизмам патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний в отечественной литературе нет. Потребность в такого рода обобщающих работах, с детальным анализом текущих научных данных очевидна. Именно эти аспекты отражены в этой работе. Несомненно, настоящая монография вызовет интерес и принесёт большую пользу иммунологам, ревматологам, патологам, а также научным работникам иных специальностей.

На протяжении всей истории изучения природы ревматических заболеваний достижения фундаментальной медицины всегда составляли основу интерпретации патогенеза этих болезней и практического применения полученных знаний. Начиная с работ основоположника клеточной иммунологии И. И. Мечникова, идея участия системы иммунитета в воспалении, связанном в т. ч. и с разрушением собственных клеток и тканей, приобрела основополагающий характер и открыла множественные перспективы исследований в этой области. Последующие достижения фундаментальной и прикладной иммунологии сформировали научно-практический базис ревматологии, а также привели к использованию широкого перечня лабораторных исследований, обладающих высокой диагностической ценностью, чувствительностью и специфичностью.

Иммуновоспалительный процесс, лежащий в основе патогенеза ревматических заболеваний, является закономерным результатом клеточно-молекулярных событий, отражающих состояние гиперреактивности системы иммунитета. Важнейшей особенностью гиперреактивности иммунной системы при ревматических заболеваниях является её направленность на собственные иммуногенные тканевые и клеточные структуры с последующим их повреждением и потерей ими функциональных свойств.

Взятые в исторической последовательности все теории иммунитета должны были иметь, в качестве своей неотъемлемой части, объяснение индукции ауто-агрессивных свойств клеток иммунной системы с возможностями контроля подобных качеств этих клеток в лечебных целях. В отношении иммуновоспалительных ревматических заболеваний важным этапом развития представлений о патогенетической уникальности и, одновременно, общности этой группы болезней стала идея о том, что плацдармом иммунопатологических процессов служит рыхлая волокнистая неоформленная и оформленная соединительная ткань. Заслуга американского патолога P. Klemperer состоит в том, что он обосновал принципиальную патогенетическую взаимосвязь процессов системной прогрессирующей дезорганизации этой ткани с гиперчувствительностью иммунной системы. Дезорганизация соединительной ткани в принципиальном плане претерпевает стадийность. Первый этап связан с признаками мукоидного набухания (слизистый отёк) основного вещества соединительной ткани, дополняющейся стадией фибриноидных изменений, формированием клеточного воспалительного инфильтрата, а также склеротическими процессами и васкулитами.