Эта фаза носит характер диффузных или очаговых мононуклеарно-клеточных инфильтратов и формирования гранулём различной степени зрелости, которые могут носить гигантоклеточный характер. Гранулёмы формируются начиная с этапа фибриноидных изменений и характеризуются накоплением активированных макрофагов и веерообразным расположением этих клеток вокруг масс фибриноида и фагоцитозом продуктов дезорганизации основного вещества соединительной ткани. Наиболее явственно описанная картина встречается при ревматической лихорадке, но базисные характеристики представлены в той или иной мере и форме при всех других ревматических заболеваниях. Патоморфологическая идентификация гранулём при ревматических заболеваниях является свидетельством участия гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) как клеточного типа иммуновоспалительных реакций. Фаза клеточных реакций является фазой реализации иммунопатогенетического аспекта ревматических заболеваний. На светооптическом уровне эта фаза выражается в виде макрофагальной реакции, фагоцитозе клеточного и тканевого детрита, с последующей презентацией антигенного материала лимфоцитам (функции АПК), атрофии лимфоидной ткани с замещением лимфоидных элементов плазматическими клетками (плазматизация лимфоидной ткани), миелоидной метаплазии центров размножения фолликулов лимфатических узлов и селезёнки, формированием фолликулоподобных структур, периваскулярной инфильтрации мононуклеарами (лимфоциты, моноциты), что формирует хронический продуктивный панваскулит.

Завершающий этап указанных изменений – развитие процессов фиброза и склероза, при которых ключевое значение приобретает активность фибробластов. Важной характеристикой этого процесса является сочетание сформировавщихся очагов фиброза и склероза с признаками мукоидного набухания и фибриноидных изменений, что свидетельствует о непрерывном, прогрессирующем течении заболевания. Необходимо подчеркнуть, что все изменения, возникающие при коллагенозах в полной мере относятся и к стенкам сосудов, что обуславливает формирование васкулитов. Описанные процессы свойственны таким хроническим системным иммуновоспалительным ревматическим заболеваниям, как ревматическая лихорадка (РЛ), ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), дермато-полимиозиты (ПМ), системные васкулиты (СВ).

Какие же молекулярно-клеточные процессы лежат в основе формирования иммуновоспалительного клеточного инфильтрата при ИВРЗ?

Морфологическим субстратом ХПВ является КВИ. С позиций общей патологии в формировании КВИ при ИВРЗ ключевая роль принадлежит состоянию гиперреактивности системы соединительной ткани. Ещё И. В. Давыдовский писал: “гиперергические реакции различной сложности наблюдаются часто и в процессе аутоиммунизации“ и далее “таким образом, воспалительный процесс в принципе является иммунизаторным” [4].

Ипполит Васильевич Давыдовский (1887–1968), советский патологоанатом, академик АМН СССР. Крупнейший философ-медик XX века. С его именем связано становление и развитие патологической анатомии в нашей стране

В ситуации иммуновоспалительного процесса при ревматических заболеваниях гомеостатическая регуляция матрикс-клеточных взаимодействий существенно нарушается. Формируются сложные каскады межклеточных взаимодействий, из которых наиболее патогенетически значимые – это триада: макрофаг-лимфоцит-фибробласт, в которой связующим элементом являются макрофаги (Мф). Мф и гистогенетически близким им клеткам отводится центральная роль в формировании КВИ. Эта роль обусловлена тем, что эволюционно выработанная основное функциональное предназначение Мф, а именно – утилизация отжившего клеточного и тканевого детрита, а также индукция адаптивного АГ-специфического иммунного ответа, в контексте ИВРЗ, трансформируется в презентацию ауто-АГ CD4+ и CD8+Т-лимфоцитам и аутоиммунным ответом на продукты дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани [97]. Накопление Мф в очаге воспаления является признаком разгара этого патологического процесса.

КВИ является динамической структурой, отражающей этапность, рецидивирующее течение и исход ИВРЗ. КВИ может принимать организованные и неорганизованные формы. К первым относятся фолликулоподобные структуры и ГЗТ-гранулёмы, ко вторым – диффузный клеточный воспалительный инфильтрат. Исход указанных форм КВИ может быть в виде его исчезновения; в виде образования рубца вследствие несбалансированного фиброза; в виде обострения воспаления in situ за счёт притока лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов и других клеток; в виде персистенции воспаления.

В процессах несбалансированного фиброза видное участие принимают активированные Мф. Участие этих клеток выражается в том, что продукция ими фибронектина усиливают аттракцию фибробластов в зоне воспаления и стимулируют их коллагенсинтетическую активность. Кроме этого важными факторами активации и пролиферации фибробластов является фактор роста фибробластов 2 (FGF2) и тромбоцитарные факторы роста (PDGF-A, – B, – C и – D) [40]. Под влиянием этих и других факторов микроокружения фибробласты могут нарабатывать коллаген, но также способны секретировать и коллагеназу, вызываюшую деградацию основного вещества соединительной ткани, т. е. имеет место сочетание явлений фиброгенеза и фиброклазии, обуславливающих несбалансированный фиброз. Отметим роль макрофагальных ферментов. Протеазы макрофагов способны расщеплять любые белковые компоненты матрикса соединительной ткани, влияя на аутоантигенность последних. Однако в зонах прогрессирующего фиброза количество макрофагов, продуцирующих коллагеназу, существенно уменьшается.

Воздействие кандидатных триггеров иммуновоспалительных процессов приводят к первоначальным признакам дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани, связанной с деполимеризацией основного вещества соединительной ткани (протеогликаны), разволокнением коллагенового каркаса, под воздействием в т. ч. коллагеназ, эластаз и гиалуронидаз, что сопровождается явлением метахромазии, повышением гидрофильности ткани и мукоидным набуханием, повышением сосудистой проницаемости и развитием воспалительного отёка. Нарушение структуры коллагеновых и эластических волокон, увеличение уровня фибронектина, продукция провоспалительных хемокинов и факторов роста эндотелиоцитов способствуют усилению воспаления и ангиогенеза [145].

Патоморфология диффузного КВИ на светооптическом уровне при всех ИВРЗ характеризуется определённой унифицированностью клеточного состава. Воспалительный инфильтрат является преимущественно мононуклеарным. В количественном отношении доминирующими клетками в составе КВИ являются лимфоциты, затем идут клетки макрофагально-моноцитарного ряда.

На рис. 1 представлена типичная картина ХПВ при СКВ и при ПМ. Видно, что инфильтрат и при СКВ в дерме, и в поперечнополосатых мышцах при ПМ располагается компактно, довольно выраженный и является мононуклеарным.

Рис. 1. Клеточный воспалительный инфильтрат в дерме при СКВ, слева (Х100). Такой же инфильтрат в поперечнополосатых мышцах при полимиозите, справа (Х100), по материалам [5]

Организованная форма инфильтрата в виде гранулёмы, или узелка, представлена на рис. 2 слева. В данном случае определяется гранулёма в миокарде при РЛ. Видно, что и в этом случае инфильтрат является мононуклеарным, компактным, морфологически идентифицируемым как узелок. Всем ИВРЗ характерно развитие продуктивного васкулита той или иной степени выраженности с периваскулярной локализацией КВИ. На рис. 2 справа представлена картина мононуклеарной инфильтрации при узелковом полиартериите. Важной особенностью этого препарата является наличие периваскулярного фибриноидного некроза. Но это явление определяется не всегда. На рис. 3 справа представлена картина продуктивного васкулита с активным периваскулярным инфильтратом, но без признаков некроза. Одновременное присутствие признаков некроза с последующей организацией этих зон в склеротические и активного мононуклеарного инфильтрата свидетельствует о рецидивирующем характере воспаления при ИВРЗ.